Análisis de la reacción inflamatoria y los procesos degenerativos provocados por la inyección intracerebroventricular de neuraminidasa en rata

Abstract

Las infecciones víricas y bacterianas del sistema nervioso central (SNC) y la neuroinflamación han sido relacionadas en los últimos años con en el desarrollo de ciertas enfermedades neurodegenerativas, tales como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica o trastornos neurocognitivos como la demencia asociada al VIH o la esquizofrenia. Muchas de estas enfermedades continúan hoy sin tratamiento, incluyendo aquellas que son sospechosas de ser consecuencia a largo plazo de infecciones víricas o bacterianas. Resulta importante, por tanto, procurar una mejor comprensión de los procesos neuroinflamatorios provocados por los patógenos (y sus componentes), así como sus consecuencias a largo plazo. Algunos de los agentes patógenos que causan neuroinflamación contienen neuraminidasa (NA) en sus cubiertas. Es esta enzima la que podría estar desencadenando algunos de los procesos lesivos mencionados anteriormente. El presente trabajo de Tesis Doctoral investiga los efectos lesivos e inflamatorios acontecidos después de la inyección intracerebroventricular (ICV) de neuraminidasa de origen bacteriano en ratas. Tales efectos implican la lesión y muerte de parte del epitelio ependimario, la inflamación ventricular y meníngea, y la degeneración vacuolar de ciertos tractos mielínicos. Además, el estudio aborda la cuestión de si el sistema de inmunidad innato, concretamente el sistema del complemento, está implicado en tales efectos. La Tesis plantea dos objetivos principales: 1) describir el daño, la inflamación y los eventos degenerativos que ocurren en diferentes momentos después de una única inyección ICV de NA; y 2) estudiar el papel del sistema del complemento en el desarrollo de los citados procesos, con especial atención al contraste de la siguiente hipótesis: ¿la muerte de las células ependimarias como consecuencia de la inyección de NA en la cavidad ventricular está causada por la acción del sistema del complemento sobre dicho epitelio¿. Los resultados del estudio establecieron el curso temporal de los efectos inducidos por la inyección ICV de NA en el ventrículo lateral, mostrando que la desialización y destrucción del epitelio ependimario están asociadas con la activación de la microglía, los astrocitos y los macrófagos periventriculares, así como al aumento local en la expresión de ICAM1 por parte de los vasos sanguíneos afectados y la infiltración de células inflamatorias desde la periferia. El volumen de esta infiltración varía entre las distintas regiones cerebrales en función de su cercanía al ventrículo inyectado, pero el orden en el que llegan las distintas poblaciones celulares y el perfil inflamatorio que definen fue muy similar tanto en los plexos coroideos, el espacio perivascular y las meninges, con afluencia de granulocitos y macrófagos dentro de las primeras 24 horas, seguidos por linfocitos T y B desde los 7 a los 15 días posinyección. Un proceso de degeneración vacuolar transitoria de algunos tractos mielínicos, sin pérdida de oligodendrocitos, se produjo a partir de las 24-48 horas. Dicha degeneración presentó un máximo entre los 4 y 7 días, y se resolvió en gran parte entre los 15 y 30 días posteriores a la inyección de NA. Interesantemente algunos tractos mielínicos, como por ejemplo la estría medular, tenían una cierta tendencia a estar siempre afectados. El trabajo concluye evaluando la implicación del sistema del complemento, presente en el SNC de forma completa y funcional, en los procesos lesivos e inflamatorios descritos. Se encontraron evidencias inmunocitoquímicas de la actuación del sistema del complemento sobre las células ependimarias dañadas del ventrículo lateral inyectado. Además, los resultados indicaron que NA activa al sistema del complemento de rata a través de la vía alternativa, pero no se encontraron indicios de la activación de las vías clásica o de las lectinas. Así mismo, se constató que la formación de los complejos de ataque a la membrana resultantes de la activación de la vía lítica del complemento no se requiere para la lesión del epitelio ependimario ni la degeneración de tractos mielínicos provocados por la NA, a pesar de que su activación agrava los efectos lesivos. No se descartó, sin embargo, que los componentes activados de la cascada del complemento puedan contribuir al inicio de la reacción inflamatoria posterior