А number of fluorobenzoates have been synthesized from 3-(2,3-difluoro-4-metoxyphenyl)-5-hydroxymethyl-2isoxazoline. Antimycobacterial properties of the synthesized compounds have been studied.Исходя из 3-(2,3-дифтор-4-метоксифенил)-5-гидроксиметил-2-изоксазолина синтезирован ряд фторбензоатов. Изучены антимикобактериальные свойства синтезированных соединений

I. Slabko N.

M. Kauhanka M.

U. Kauhanka M.

В. Ковганко Н.

И. Слабко Н.

Н. Ковганко Н.

U. M. Kauhanka

M. M. Kauhanka

I. N. Slabko

В. Н. Ковганко

Н. Н. Ковганко

И. Н. Слабко

Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series / Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наук

55ВЕСЦІ НАЦЫЯНАЛЬНАЙ АКАДЭМІІ НАВУК БЕЛАРУСІ № 2 2016СЕРЫЯ ХІМІчНЫХ НАВУКУДК 547.539.1, 615.012.1В. н. КОВГАнКО 1, н. н. КОВГАнКО 2, И. н. СЛАБКО 2СИНтЕЗ НОВЫх 3-ФтОРАРИЛ-2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ, ОБЛАДАЮЩИх  АНтИмИКОБАКтЕРИАЛЬНЫмИ СВОЙСтВАмИ11Белорусский государственный технологический университет, Минск, Беларусь,  e-mail: umkauhanka@belstu.by 2 Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь,  e-mail: KauhankaMM@bsmu.byИсходя из 3­(2,3­дифтор­4­метоксифенил)­5­гидроксиметил­2­изоксазо лина синтезирован ряд фторбензоатов. Изучены антимикобактериальные свойства синтезированных соединений.Ключевые слова: 2­изоксазолин, фторбензоаты, микобактерицидная активность.U. M. KAUHANKA1, M. M. KAUHANKA2, I. N. SLABKO2SYNTHESIS OF NEW 3-FLUOROARYL-2-ISOXAZOLINES WITH ANTIMYCOBACTERIAL PROPERTIES1Belarusian State Technological University, Minsk, Belarus,  e-mail: umkauhanka@belstu.by 2 Belarusian State Medical University,  Minsk, Belarus, e-mail: KauhankaMM@bsmu.byА number of fluorobenzoates have been synthesized from 3­(2,3­difluoro­4­metoxyphenyl)­5­hydroxymethyl­2­isoxazoline. Antimycobacterial properties of the synthesized compounds have been studied. Keywords: 2­isoxazoline, fluorobenzoates, mycobacterial activity.Введение. На основе литературных данных [1, 2] мы предположили, что перспективные мико­бактерициды могут быть получены на основе различных фторсодержащих 2­изоксазолинов [3]. Для экспериментальной проверки данного предположения синтезирован ряд эфиров пиразин­карбоновой кислоты и замещенных 3­фторарил­5­гидроксиметил­2­изоксазолинов [3]. Однако микобактерицидная активность полученных пиразинкарбоксилатов оказалась невысокой.  В то же время хорошая антимикобактериальная активность обнаружена у различных фтор­бензоатов, которые также синтезированы нашей исследовательской группой [4]. На основании этого логичной выглядит цель данной работы - синтезировать ряд фторбензоатов 3­фторарил­5­гидроксиметил­2­изоксазолинов, доступных в результате предыдущих исследований. Основная часть. В предыдущей работе [3], исходя из 4­метокси­2,3­дифторбензальдегида, нами осуществлен синтез 2­изоксазолинсодержащего спирта 1. Разработанная схема синтеза включает превращение фторбензальдегида в соответствующий оксим. Дальнейшее хлорирова­ние оксима с помощью N­хлорсукцинимида и последующее дегидрохлорирование под действием триэтиламина привело к соответствующему нитрилоксиду. Без выделения нитрилоксид вводили в реакцию 1,3­диполярного циклоприсоединения с аллиловым спиртом. Такая последователь­ность превращений  позволила получить 2­изоксазолин 1, который выделен с выходом 77% [3].Дальнейшая этерификация полученного соединения 1 фторбензойными кислотами в при­сутствии дициклогексилкарбодиимида привела к соответствующим сложным эфирам 2a-f. Строение полученных веществ подтверждено с помощью УФ­, Ик­ и ЯМР­спектров. Например, © ковганко В. Н., ковганко Н. Н., Слабко И. Н., 201656в Ик­спектрах  синтезированных соединений 2a-f присутствует полоса, соответствующая коле­баниям С=О связи сложноэфирной группы. В ЯМР­спектрах фторбензоатов 2a-f в дополнение к сигналам, характерным для исходного спирта 1, появляются сигналы протонов и атомов угле­рода фрагментов фторбензойных кислот.Для изучения микобактериальных свойств полученных соединений 2a-f по отношению к My-co bacterium terrae 15755 использован метод разведений в плотной питательной среде (Middle­brook 7H9 Broth with Glycerol) в чашках Петри. Раствор образца в диметилсульфоксиде добав­ляли в питательную среду, в которой высевали культуру микобактерий. В параллельных экс­периментах в качестве эталонов использовали циклосерин, изониазид и пиразинамид, которые обладают антимико бактериаль ным действием и используются для лечения туберкулеза [3, 4]. Минимальную ингибирующую концентрацию (МИк) определяли как концентрацию, при кото­рой роста микобактерий в чашке Петри не наблюдалось. Результаты определения антимикобак­териальных свойств соединений 2a-f приведены в таблице.Антимикобактериальная активность синтезированных соединенийСоединение МИк, мкг/мл Соединение МИк, мкг/мл2a 12,5 2f > 2002b < 6,25 Эталоны2c > 200 Циклосерин 1002d 200 Пиразинамид > 2002e > 200 Изониазид 200Из данных таблицы видно, что среди синтезированных соединений есть вещества, актив­ность которых выше, чем антимикобактериальная активность эталонных циклосерина, пирази­намида и изониазида. Наиболее активным оказался 3­фторбензоат 2b. Также из данных таблицы видно, что на активность фторсодержащих эфиров 2 влияет количество атомов фтора в бензо­атном фрагменте. Так, 4­ и 3­фторбензоаты 2a,b обладают высокой активностью. В то же время 3,4­дифторбензоат 2c и 3,5­дифторбензоат 2d не обладают существенными антимикобактери­альными свойствами. Таким образом, микобактерицидная активность монофторбензоатов 2a,b оказались выше, чем дифторбензоатов 2c-d. к снижению микобактерицидной активности при­водит введение 4­метоксигруппы в бензоатный фрагмент сложного эфира. Это видно при сопо­ставлении свойств эфиров 2b и 2e.Выводы. В результате проведенного исследования синтезирован ряд фторбензоатов 3­(2,3­ди­фтор­4­метоксифенил)­5­гидроксиметил­2­изоксазо лина. Среди синтезированных веществ обна­ружены соединения с высокой микобактерицидной активностью. Это подтверждает перспектив­ность синтеза новых микобактерицидов на основе фторсодержащих 2­изоксазолинов.ЭКСПЕРИмЕНтАЛЬНАЯ ЧАСтЬТемпературы плавления определены на приборе SMP11 (Stuart). Ик­спектры записаны на Ик­Фурье спектрометре Nexus (Thermo) в области 4000–400 см–1, УФ­спектры – в этаноле на спектрофотометрах Specord M500 и Solar PB2201 в области 220–900 нм. Спектры ЯМР 2–5%­ных 57растворов дейтерированных растворителей регистрировали на приборе Bruker Avance­500 (рабо­чая частота 500.13 МГц для ядер 1Н и 125.75 МГц для ядер 13С). Химические сдвиги приведены относительно ТМС как внутреннего стандарта. Ход реакций и чистоту полученных соединений контролировали с помощью пластин Kieselgel 60 F254 фирмы Merck. 3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 4-фторбензойной кислоты 2а. к смеси 0,052 г (0,37 ммоль) 4­фторбензойной кислоты, 0,084 г (0,35 ммоль) спирта 1 [3] и 0,075 г (0,36 ммоль) N,N­дициклогексилкарбодиимида в 10 мл метиленхлорида добавляли каталитические количества N,N­диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивали в те­чение 24 ч. Выпавший осадок отделяли фильтрованием через слой оксида алюминия, сорбент дополнительно промывали метиленхлоридом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывали из 2­пропанола. Выход 0,093 г (74%). Т. пл. 134–135 °С (2­пропа­нол). УФ­спектр, λmax, (этанол): 269 нм. Ик­спектр, см–1 (KBr): 2975, 2943, 2849 (С­Н), 1719 (С=О), 1637 (С=N), 1607, 1520, 1511 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиоксан, δ, м.д.): 3,27 (2H, ддд, J1 2 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц, CH2О); 4,35 (1H, дд, J1 6 Гц, J2 12 Гц), 4,45 (1H, дд, J1 4 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 3,92 (3H, с, ОCH3), 4,99–5,06 (1H, м, 5­CH); 6,94 (1H, дт, J1 1,5 Гц, J2 8 Гц), 7,18 (2H, т, J 9 Гц), 7,60 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 9 Гц), 8,03 (1H, дд, J1 5,5 Гц, J2 9 Гц) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеро­диоксан, δ, м.д.): 38,82 (д, JС­F 21,5 Гц, 4­CH2); 56,79 (ОCH3); 79,31 (5­CH); 109,46, 116,17 (д, JС­F 88,5 Гц), 123,10, 132,91 (д, JС­F 37 Гц), 151,11.Соединения 2b-f получены по методике, аналогичной для соединения 2a.3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 3-фторбензойной кис -ло ты 2b. Выход 77%. Т. пл. 125–126 °С (2­пропанол). УФ­спектр, λmax, нм (этанол): 270. Ик­спектр, см–1 (KBr): 3068, 3040, 2983, 2962, 2945, 2848 (С­Н), 1728 (С=О), 1625 (С=N), 1590, 1518 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиоксан, δ, м.д.): 3,27 (2H, ддд, J1 2 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц, CH2О); 4,36 (1H, дд, J1 6 Гц, J2 12 Гц), 4,46 (1H, дд, J1 4 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 3,92 (3H, с, ОCH3), 4,97–5,06 (1H, м, 5­CH); 6,96 (1H, дт, J1 1,3 Гц, J2 8 Гц), 7,35 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 8 Гц), 7,45 (1H, дт, J1 5,7 Гц, J2 8 Гц), 7,62 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 8 Гц), 7,71 (1H, тд, J1 2 Гц, J2 8 Гц), 7,81 (1H, уш.д, J 8 Гц) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеродиоксан, δ, м.д.): 38,83 (д, JС­F 24 Гц, 4­CH2); 56,77 (ОCH3); 79,18 (5­CH); 109,46, 112,33 (д, JС­F 37,5 Гц), 117,00 (д, JС­F 92 Гц), 120,70 (д, JС­F 85 Гц), 123,11, 126,11, 130,92 (д, JС­F 30 Гц), 152,60, 161,28, 162,28, 164,23, 165,39.3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 3,4-дифторбензой-ной кислоты 2с. Выход 96%. Т. пл. 120,5–122,5 °С (2­пропанол). УФ­спектр, λmax, нм (этанол): 228, 241, 246, 251, 259, 269, 283, 297. Ик­спектр, см–1 (KBr): 3080, 3020, 2954, 2946, 2851 (С­Н), 1720 (С=О), 1617 (С=N), 1515 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 3,53 (1H, ддд, J1 1,2 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц), 3,74 (1H, ддд, J1 1,2 Гц, J2 11 Гц, J3 17 Гц) {CH2О}; 4,50 (1H, дд, J1 5 Гц, J2 12 Гц), 4,59 (1H, дд, J1 4 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 4,02 (3H, с, ОCH3), 5,17–5,23 (1H, м, 5­CH); 7,19 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 8,5 Гц), 7,54–7,64 (2H, м), 7,86–7,93 (2H, м) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 38,79 (4­CH2); 57,31 (OCH3); 67,01 (OCH2); 78,79 (5­CH); 109,96, 112,05, 118,75 (д, JС­F 72,5 Гц), 119,17 (д, JС­F 74,5 Гц), 124,20, 127,76 (д, JС­F 18,5 Гц), 127,97, 153,28, 164,64.3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 3,5-дифторбензой-ной кислоты 2d. Выход 93%. Т. пл. 145–147 °С (2­пропанол). УФ­спектр, λmax, нм (этанол): 228, 241, 246, 251, 259, 269, 280, 284. Ик­спектр, см–1 (KBr): 3085, 2944, 2852 (С­Н), 1724 (С=О), 1626 (С=N), 1597, 1516 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 3,55 (1H, ддд, J1 1,3 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц), 3,75 (1H, ддд, J1 1,3 Гц, J2 11 Гц, J3 17 Гц) {CH2О}; 4,51 (1H, дд, J1 5 Гц, J2 12 Гц), 4,61 (1H, дд, J1 3 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 4,02 (3H, с, ОCH3), 5,18–5,25 (1H, м, 5­CH); 7,19 (1H, дт, J1 3 Гц, J2 8,5 Гц), 7,53–7,62 (4H, м) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеродиметил­формамид, δ, м.д.): 38,77 (д, JС­F 11,5 Гц, 4­CH2); 57,29 (OCH3); 67,35 (OCH2); 78,64 (5­CH); 109,33, 109,53, 109,74, 109,92, 113,08 (дд, J1С­F 26 Гц, J2С­F 83 Гц), 124,21, 133,97, 15,99, 153,27, 164,36.3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 4-метокси-3-фтор-бен зой ной кислоты 2e. Выход 72%. Т. пл. 127,5–129,5 °С (2­пропанол­толуол). УФ­спектр, λmax, нм (этанол): 251, 259, 271. Ик­спектр, см–1 (KBr): 3024, 2987, 2945, 2925, 2849 (С­Н), 1726 (С=О), 1619 (С=N), 1517 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 3,50 (1H, ддд, J1 1,3 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц), 3,73 (1H, ддд, J1 1,3 Гц, J2 11 Гц, J3 17 Гц) {CH2О}; 4,46 (1H, дд, J1 5 Гц, J2 12 Гц), 4,55 (1H, дд, J1 3,5 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 3,99 (3H, с, ОCH3), 4,02 (3H, с, ОCH3), 5,14–5,22 (1H, м, 5­CH); 7,19 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 8,5 Гц), 7,33 (1H, т, J 8,5 Гц), 7,57 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 8,5 Гц), 7,68 (1H, дд, J1 2 Гц, J2 12 Гц), 7,82 (1H, ддд, J1 1,2 Гц, J2 2 Гц, J3 8,5 Гц) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 38,78 (д, JС­F 15 Гц, 4­CH2); 56,83 (OCH3); 57,27 (OCH3); 66,54 (OCH2); 78,88 (5­CH); 109,91, 114,08, 117,04 (д, JС­F 77,5 Гц), 124,17, 127,61.3-(2,3-Дифтор-4-метоксифенил)-2-изоксазолин-5-ил-метиловый эфир 4-метокси-3-фтор-бен зой ной кислоты 2f. Выход 94%. Т. пл. 164–165 °С (2­пропанол­толуол). УФ­спектр, λmax, нм (эта нол): 255, 259, 265. Ик­спектр, см–1 (KBr): 3027, 2959, 2942, 2852 (С­Н), 1716 (С=О), 1627 (С=N), 1515 (С=Саром). Спектр ЯМР 1Н (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 3,50 (1H, ддд, J1 1,4 Гц, J2 7 Гц, J3 17 Гц), 3,72 (1H, ддд, J1 1,3 Гц, J2 11 Гц, J3 17 Гц) {CH2О}; 4,48 (1H, дд, J1 5 Гц, J2 12 Гц), 4,59 (1H, дд, J1 3,5 Гц, J2 12 Гц) {4­CH2}; 4,02 (3H, с, ОCH3), 4,04 (3H, с, ОCH3), 5,13–5,21 (1H, м, 5­CH); 7,19 (2H, м), 7,56 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 9 Гц), 7,76 (1H, дт, J1 2 Гц, J2 9 Гц) {аром. протоны}. Спектр ЯМР 13С (дейтеродиметилформамид, δ, м.д.): 38,74 (д, JС­F 15 Гц, 4­CH2); 57,27 (OCH3); 57,45 (OCH3); 66,44 (OCH2); 78,87 (5­CH); 109,32, 109,89, 112,10, 124,12, 127,54 (д, JС­F 14,5 Гц), 153,15.Список использованной литературы1. Tangallapally, R. P. Discovery of novel isoxazolines as anti­tuberculosis agents / R. P. Tangallapally, D. R. Sun, N. Budha, R. E. B. Lee, A. J. Lenaerts, B. Meibohm, R. E. Lee // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2007. – Vol. 17, N 23. – P. 6638–6642.2. Sun, R. D. Synthesis, optimization and structure–activity relationships of 3,5­disubstituted isoxazolines as new anti­tuberculosis agents / R. D. Sun, R. B. Lee, R. P. Tangallapally, R. E. Lee // Eur. J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 44, N 2. – P. 460–472.3. Ковганко, н. н. Синтез и антимикобактериальные свойства фторарил­2­изоксазолинов / Н. Н. ковганко, В. Н. ковганко, Л. И. Симоненко, И. Н. Слабко // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. хiм. навук. – 2013. – № 1. – C. 73–77.4. Ковганко, В. н. Замещенные 3­арил­3­кетоэфиры в синтезе микобактерицидов / В. Н. ковганко, Н. Н. ковганко, Л. И. Симоненко, И. Н. Слабко // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. хiм. навук. – 2015. – № 2. – С. 39–42.Поступила в редакцию 02.02.2016

СИНТЕЗ НОВЫХ 3-ФТОРАРИЛ-2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ

https://vestichem.belnauka.by/jour/article/download/193/193

СИНТЕЗ НОВЫХ 3-ФТОРАРИЛ-2-ИЗОКСАЗОЛИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series / Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наук