原口 総一郎

宮下 雄博

小林 完治

山下 真弘

岡﨑 守宏

早川 信彦

渡辺 恭子

牧田 文子

蒲生 直幸

藤原 隆行

English

症例は83歳の男性．24年前糖尿病指摘され5 年前からリナグリプチン，ボグリボース内服し近医で透析中．2 年前左腎癌（pT3N0M0）にて後腹膜鏡下左腎摘術，1 年前多発肺転移が出現し，スニチニブ・アキシチニブ・パゾパニブが無効であり，エベロリムス（Everolimus）に変更した．投与後肺転移巣は縮小傾向であったが，随時血糖が2 週目 350㎎/dL，4 週目 425㎎/dL，8 週目 600㎎/dL となり口渇・全身倦怠感が出現し当科紹介となった．グリコアルブミン 43.7％，血中ケトン体 39μmol/L，インスリン持続静脈投与にて改善し血糖 91/271㎎，CPR（内因性インスリン）1.1/1.3ng/mL，CPRindex1.2Δ CPR0.2で高齢のためインスリンリスプロ混合製剤50の1 回打ちで退院し，継続治療しているが，10か月後もCPR の枯渇はなく，少量のインスリンでコントロール良好である．mammalian target of rapamaysin（mTOR）阻害剤はmTOR を介するシグナル伝達を阻害するためのインスリン分泌低下とインスリン抵抗性の惹起の両方による糖尿病の悪化に注意が必要である．journal articl

渡辺, 恭子

山下, 真弘

蒲生, 直幸

牧田, 文子

藤原, 隆行

早川, 信彦

宮下, 雄博

岡﨑, 守宏

原口, 総一郎

小林, 完治

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

41緒 言　日本透析学会の報告によると透析患者は2017年末で334,505人と増加しており1），透析患者において腎細胞癌は健常人と比較して男性で14.3倍，女性で17.1倍発生率が高いといわれている2）．一方で様々な合併症を持っており，治療には特別な配慮を要することが多い．分子標的薬での治療は副作用が少なく比較的安全に使用できるが，透析患者への使用報告例は少ない．この度，腎細胞癌の肺転移に対し，Everolimus により血糖 600㎎/dL（grade4）の高血糖を呈したものの少量のインスリン治療によって治療継続し，10か月後も良好な血糖コントロールを得ている症例を報告する．症 例症　例：83歳，男性．主　訴：口渇，全身倦怠感．現病歴：50代後半に糖尿病指摘され，他院にて内服治療．75歳時溢水，肺水腫にてシャント増設し，血液透析導入となっていた． 2 年前当院泌尿器科に紹介され造影 CT にて45㎜の腫瘍を認め，後腹膜鏡下左腎摘出術を受けていた． 1 年後肺転移が出現したため，スニチニブリンゴ酸塩 25㎎投与するも血小板減少と肺転移の増大にて， 5 か月後アキシチニブ 10㎎に変更するも 7 か月後肺転移の増大にて，パゾパニブ 800㎎に変更したが効果なく 9 月に Everolimus 10㎎開始した（図 1 ）．随時血糖が 2 週目 350㎎/dL， 4 週目 425㎎/dL， 8 週目600㎎/dL と著明高値を認め当科紹介となった．既往歴：糖尿病性腎症にて血液透析．家族歴：特記事項なし内服薬：リナグリプチン  5 ㎎，ドキサゾシンメシル酸塩  2 ㎎，ボグリボース 0.9㎎．ニフェジピン透析患者における分子標的薬（Everolimus） による高血糖高浸透圧症候群の 1 例岡山赤十字病院　総合内科1），泌尿器科2），腎臓内科3），糖尿病・内分泌内科4），小林内科診療所5）渡辺　恭子1），山下　真弘2），蒲生　直幸3），牧田　文子1）， 藤原　隆行1），早川　信彦4），宮下　雄博1），岡﨑　守宏1）， 原口総一郎5），小林　完治5）　　　　　　　　　　　　　　（令和元年10月 2 日受稿）要 旨　症例は83歳の男性．24年前糖尿病指摘され 5 年前からリナグリプチン，ボグリボース内服し近医で透析中．2 年前左腎癌（pT3N0M0）にて後腹膜鏡下左腎摘術，1 年前多発肺転移が出現し，スニチニブ・アキシチニブ・パゾパニブが無効であり，エベロリムス（Everolimus）に変更した．投与後肺転移巣は縮小傾向であったが，随時血糖が 2 週目 350㎎/dL，4 週目 425㎎/dL，8 週目 600㎎/dL となり口渇・全身倦怠感が出現し当科紹介となった．グリコアルブミン 43.7％，血中ケトン体 39µmol/L，インスリン持続静脈投与にて改善し血糖 91/271㎎，CPR（内因性インスリン）1.1/1.3ng/mL，CPRindex1.2Δ CPR0.2で高齢のためインスリンリスプロ混合製剤50の 1 回打ちで退院し，継続治療しているが，10か月後も CPR の枯渇はなく，少量のインスリンでコントロール良好である．mammalian target of rapamaysin（mTOR）阻害剤は mTOR を介するシグナル伝達を阻害するためのインスリン分泌低下とインスリン抵抗性の惹起の両方による糖尿病の悪化に注意が必要である．Key words： Everolimus, Hemodyalysis, Hyperglycemia Hyperosmotic Syndrome, mTOR-inhibitor, Renal cell carcinoma岡山赤十字病院医学雑誌　30（１）：41―45，2019症　例42徐放錠 10㎎，ミチグリニド 15㎎，沈降炭酸カルシウム 3.0g，葉酸  5 ㎎．現　症：意識やや朦朧，158.0㎝，43.5㎏，BMI 17.4，血圧 165/80㎜Hg，脈拍 90，SPO2 96％，体温 37度，口唇・口腔内乾燥著明，皮膚ツルゴール低下，胸部呼吸音清明，心音整，腹部平坦，浮腫なし．血液検査所見：血糖 600㎎/dL，HbA1c 9.9%，グリコアルブミン 43.7％，血中 CPR 5.9ng/mL，血中ケトン体 39µmol/L，血清浸透圧 312mOs/㎏，pH 7.384 ，WBC 4,860/µL ，RBC 371万/µL ，Hb 10.9g/dL，Ht 34.9％，Pl 16.3万/µL，TP 6.9ℊ/dL，Alb 3.2ℊ/dL，AST 20U/L，ALT 13U/L，LDH 284U/L，γGTP 19U/L，Na 133mEq/L，K 4.6mEq/L，Cl 95mEq/L，BUN 41.1㎎/dL，Cr 8.09㎎/dL，CRP 0.62㎎/dL（表 1 ）．経　過：Everolimus による高血糖と診断し，一時中止とした． 2 型糖尿病の高血糖高浸透圧症候群（HHS）に準じて治療開始したが，透析患者であるため生食 100mL/hr，ヒューマリン R 1U/hr と少量で開始し，簡易血糖測定で 1 時間ごと測定：600㎎/dL 以上測定できず→502㎎/dL →408㎎/dL →293㎎/dL →163㎎/dL と順調に血糖が下がり状態も安定したため，糖質補液に変更してインスリンリスプロ 3 単位皮下注し食事開始した．血SunitinibAxitinibPazopanibEverolimus高血糖 薬剤性肺障害疑い血小板減少後腹膜鏡下左腎摘出術肺転移出現 肺転移増大 治療継続中新病変出現淡明細胞癌G3>G2 Furman3pT3a (周囲脂肪浸潤) N0M0図 1表 1末梢血 生化学検査 糖尿病関連検査WBC 4,860/µL AST 20 U/L 血糖値 600 ㎎/dL　　　Neut 81.5 ％ ALT 13 U/L HbA1c 9.9 ％RBC 371 万/µL ALP 421 U/L グリコアルブミン 42.7％Hb 10.9ℊ/dL LDH 294 U/L 血中ケトン体 39 µmol/LHt 34.9 ％ γGTP 19 U/L 血清浸透圧 312 mOs/KgPl 16.3 万/µL Amy 95 U/L 抗 GAD 抗体 5.0 U/mL 未満血ガス　（静脈血） T-Bil 0.7 ㎎/dLpH 7.386 TP 8.0 ℊ/dL 内分泌学的検査　pCO2 42.1 ㎜Hg Na 133 mEq/L FT4 2.04 ng/dL　pO2 49.8 ㎜Hg K 4.6 mEq/L TSH 1.5 µIU/mL 未満　HCO3 24.6 mmol/L Cl 95 mEq/L ACTH 84.0 pg/mL　BE 0.0 mmol/L Ca 8.9 ㎎/dL コルチゾール 17.7 µg/dL　Lac 9　 ㎎/dL BUN 41.1 ㎎/dL カテコラミン 3 分画：著変なしCr 8.08 ㎎/dL PTH インタクト 113 pmol/LCRP 0.62 ㎎/dL43清Ｋは4.6mEq/L から 2 時間後で4.4mEq/L で腎不全患者であり，補正はしなかった．　翌日は透析日で CTR 48.5％，体重 44.5㎏（DW 42.5㎏）除水 2,200mL/ 4 hr 施行したが透析中も血圧120～150㎜Hg で推移し問題なく終了した．血糖（食前/食後 2 時間）91・271㎎/dL，CPR 1.1/1.3ng/mL で CPRindex 1.2Δ CPR 0.2で内因性インスリンは枯渇していなかった．インスリンリスプロ5-5-4 単位各食直前，インスリングラルギン 3 単位と比較的少量のインスリンで血糖コントロール良好となり，一人暮らしであったためインスリンリスプロ mix50の昼食直前 6 単位にて退院した．退院後 2 週間目から，血糖値 grade2 で安定しており，Everolimus を再開した．1 月スリガラス陰影出現にて薬剤性肺障害が疑われたため再び中断し， 3 月スリガラス影改善かつ肺転移の増大を認めたため Everolimus を再開した．　 8 月の時点で Everolimus 継続中であったが，HbA1c 6.1％，グリコアルブミン 25.4％と血糖コントロール良好であり，血中 CPR 3.7ng/mL と内因性インスリン分泌も保たれており現在も継続治療中である（図 2 ）．考 察　mTOR 阻害剤である Everolimus は，膵神経内分泌腫瘍，転移・再発性乳癌，結節性硬化症にも適応をもち，高血糖の副作用があるが，grade3 以上に関しては各種大規模試験（RECORD-1：274例，RADIANT-3：204例，BOLENO-2：482例）等で4.4～5.9％であったが，膵内分泌腫瘍や乳癌例での血糖上昇が高く，腎細胞癌における糖尿病の発症や悪化は2.7％との報告であった3）～5）．　Everolimus は主に肝・腸管で代謝され，肝：CYP 3A4，腸管：CYP 3A4によって代謝され糞中に排出されるため，各分子標的薬に対する薬物動態の検討でも透析患者では正常腎機能患者と比較し，やや低いかあるいはほぼ同等であると報告されており6），大前らの 4 名の透析患者の転移性腎癌に対する mTOR 阻害剤の治療経過では高血糖の有害事象は認められなかった7）．　淡明細胞型腎細胞癌では von  Hippel  Lindau（VHL）遺伝子（癌抑制遺伝子）変異により VHL蛋白が不活性化され，結果的に多くの遺伝子群が発現され淡明細胞型腎細胞癌の発症進展に関与しているとの経路とホスファジルイノシトール 3 -キナーゼ（PI3K）経路が活性化され，最終的にmTOR が活性化されてその結果転写因子 HIF などのタンパク合成が更新し細胞分裂，細胞増殖，血管新生が誘導されると考えられているため8），mTORC1 の抑制による細胞増殖抑制やタンパク合 成 抑 制 を 介 し て 抗 が ん 作 用 を 発 揮 す るEverolimus がこの症例では特に有用であったと思われる9）．　一方で，日本の有害薬物イベントレポ トー（JADER）データベースからの分析では Everolimus はオッズ比（ROR 8.56，95％CI 7.65-9.57）でステロイド（ROR 3.96，95％CI 3.66-4.28）やタクロリムスROR 3.51，95％CI 3.17-3.89）よりも高血糖の関連図 244が高いとされ10），2010年～2018年まで日本の切除不 能 ま た は 転 移 性 腎 細 胞 癌 患 者 に お け るEverolimus 投与の市販後観察研究（1,694人）でも，重篤な有害事象（AE）には悪性新生物の進行（21.13％）および間質性肺疾患（10.86％）があげられるが，優先調査項目の発生率は間質性肺炎（27.74％），感染症（11.57％）口内炎（45.45％），高血糖（14.23％）と日本人では高血糖の頻度が高かったが，grade3 以上は6.38％であった11）．　mTORC1の基質である S6K1を欠損させたマウスにおいて，β細胞のサイズの低下がインスリン分泌低下を招き耐糖能悪化を引き起こすと報告されているが12），mTOR 阻害剤の高血糖は，mTORを介するシグナル伝達が阻害されることでインスリン分泌低下を引き起こし高血糖になるといわれ，アルギニン負荷試験，グルコーストレーサーを使用したインスリンクランプによってインスリン分泌と感度を評価したところ，肝臓，骨格筋，脂肪組織のインスリン感受性には影響せず，インスリン分泌を障害して基礎肝糖新生が増加したという報告があり13），mTORC2 をより強く抑制することでインスリン抵抗性を惹起するとの報告もあるが14），いずれも可逆的であると想定されている．Everolimus は中止又はインスリン等でコントロールし grade2 まで血糖コントロールが改善した時点で再開できる．一方 PD-1阻害剤による劇症 1型糖尿病ではインスリン分泌はほぼ枯渇する点では大きな違いがあると思われる．　この症例でも，インスリンリスプロ mix50の 6単位と少量でコントロールでき，間質性肺炎疑いで中断したときグリコアルブミン値が改善した点，10か月後も HbA1c 6.1％，グリコアルブミン25.4％と血糖コントロール良好であり，血中CPR 3.7ng/mL と内因性インスリンが保たれている点で血糖管理は安定していた．結 語　透析患者の転移性腎癌に対する分子標的治療においては，それを裏付ける分子生物学的知見がなく報告も少ないが，mTOR 阻害剤による高血糖に関しては可逆性であり，インスリン他の適正な血糖コントロールによって継続治療可能と思われる．文 献1 ）  新田孝作，政金生人，他：わが国の慢性透析療法の現況．日本透析医学会雑誌　51（12）：699―766，2018．2 ）  石川　勲：透析患者における腎がんの現況　2004年度アンケート調査報告と1962年度からのまとめ．日本透析医学会雑誌　38：1689―1700，2005．3 ）  Monfzer  RJ,  Escudier  B,  et  al：Efficancy  of everolimus in advanced renal-cell carcinoma：a double-blind randamized. placebo-controlled phase Ⅲ trial. Lancet　372：449―456，2008．4 ）  Pavel ME, Hainsworth JD, et al：Everolimus plus octreotide  long-acting  repeatable  for  the  treat-ment of advanced neuroendocrine tumours asso-ciated with carcinoid syndrome （RADIANT-2）： a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet　378：2005―2012，2011．5 ）  Baselga  J,  Campone  M,  et  al：Everolimus  in postmenopausal  hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med.　366（6）：520―529，2012．6 ）  Thiery-vuillemin A, Curtit E, et al：Hemodialysis does  not  affect  everolimus  pharmacokinetics：two cases of patients with metastatic renal cell cancer. Ann. Oncol.　23：2992―2993，2012．7 ）  Omae K, Kondo T, et al：Use of mammalian target of rapamycin inhibitors after failure of tyrosine kinase inhibitors in patients with metastatic renal cell  carcinoma  undergoing  hemodialysis：A single‒center  experience  with  four  cases. Hemodial. Int.　20：E1‒5，2016．8 ）  Gibbons  JT,  Abraham  RT,  et  al：Mammalian target of rapamycin reveals a signaling pathway important  for  normal  and  cancer  cell  growth. Semin. Oncol.　36（Suppl 3）：S3―17，2009．9 ）  Barata  PC,  Rini  BI：Treatment  of  renal  cell carcinoma：Current status and future direction. CA Cancer J. Clin.　67：507―524，2017．10）  Konishi  H,  Shirakawa  J,  et  al：Drug-induced hyperglycemia  in  the  Japanese  Adverse  Drug Event Report database： association of evelolimus use with diabetes. Endocr. J.　66（6）：571―574，2019．11）  Akaza  H,  Kunihara  R,  et  al：Post-marketing observational study everolimus in patients with unresectable or metastatic renal cell carcinoma 45in Japan. Jpn. J. Clin. Oncol. 2019  ［Epub ahead of print］．12）  Pende  M,  Kozma  SC,  et  al：Hypoinsulinemia, glucose intolerance and diminished beta-cell size-deficient mice. Nature　408：994―997，2009．13）  Tanimura J, Nakagawa H, et al：The clinical course and  potential  underlying  mechanisms  of everolimus-induced  hyperglycemia.  Endcrine Journal　66（7）：615―620，2019．14）  Lamming DW, Ye L, et al：Rapamycin-induced insulin resistance is mediated by mTORC2 loss and  uncoupled  from  longevity.  Science　335：1638―1643，2012．　The case is about an 83-year-old male. He was diagnosed as diabetes mellitus 24 years ago, have taken  linagliptin  and  voglibose  for  5  years  and received  hemodialysis  at  a  local  clinic.  A retroperitoneoscopic  left  nephrectomy  was performed for the left renal cancer (pT3N0M0） two  years  ago,  and  multiple  lung  metastases appeared one year ago. Treatment with Sunitinib, Axitinib,  and Pazopanib were  not  effective  and were  replaced  with  Everolimus.  The  lung metastatic  lesions  showed  shrinkage  after  the administration:  however,  random  blood  glucose were 350 mg/dL at the 2nd weeks, 425 mg/dL at the 4th week, and 600 mg/dL at the 8th weeks, and dry mouth and general malaise appeared. Thus, the patient was referred to our department. The level  of  glycoalbumin was  43.7%,  and  the blood ketone  body  level  was  39 µmol/L.  Continuous intravenous administration of insulin improved the blood  glucose  level  to  91/271 mg/dL,  CPR (endogenous insulin） level to 1.1/1.3 ng/ml, CPR index to 1.2, and ΔCPR to 0.2. Considering that the patient was old, he was discharged with one time injection of insulin Lispro mix 50 and has been continuously treated. The CPR level has not been depleted  for  10  months  and  has  been  in  good control with a small amount of insulin. The use of mTOR inhibitors requires careful observation on exacerbation of diabetes by both lowered insulin secretion  and  induced  insulin  resistance  due  to inhibition of mTOR-mediated signaling.<Abstract>A case of hyperglycemic hyperosmolar syndrome caused by molecular-targeted  drug (Everolimus) in a hemodialysis patientKyoko Watanabe1）, Masahiro Yamashita2）, Naoyuki Gamo3）, Fumiko Makita1）,  Takayuki Fujiwara1）, Nobuhiko Hayakawa4）, Katsuhiro Miyashita1）, Morihiro Okazaki1）,  Sojiro Haraguchi5） and Kanji Kobayashi5）1）Department of General Internal Medicine, 2）Department of Urology, 3）Department of Nephrology,  4）Department of Diabetes and Endocrinology, Japanese Red Cross Okayama Hospital  5）Kobayashi Medical Clinic

透析患者における分子標的薬（Everolimus）による高血糖高浸透圧症候群の1例

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透析患者における分子標的薬（Everolimus）による高血糖高浸透圧症候群の1例

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