Nuevas aproximaciones terapéuticas mediante las vías de señalización del ácido lisofosfatídico: regulación farmacológica y trasplante neuronal

Abstract

Los lisofosfolípidos son derivados de fosfolípidos de la membrana celular y uno de los más estudiados es el ácido lisofosfatídico (LPA), considerado como un importante regulador de diversas funciones biológicas. Hasta la fecha, se conocen seis receptores de LPA acoplados a proteínas G (LPA1-6), y entre sus funciones destaca la regulación de la plasticidad hipocampal adulta (Dash et al., 2004; Choi et al., 2010; Shin et al., 2012; revisado en Choi y Chun, 2013). Los ratones carentes del receptor LPA1 presentan déficits en la exploración, la memoria y la regulación emocional (Santín et al., 2009; Castilla-Ortega et al., 2010; Blanco et al., 2012; Castilla-Ortega et al., 2012; Pedraza et al., 2013; Castilla-Ortega et al., 2013) junto con alteraciones funcionales en el hipocampo y en la amígdala (Matas-Rico et al., 2008; Castilla-Ortega et al., 2011; Musazzi et al., 2011; Castilla-Ortega et al., 2012; García-Fernandez et al., 2012; Pedraza et al., 2013; Castilla-Ortega et al., 2013). Actualmente, por la importante participación en el correcto desarrollo del sistema nervioso central así como en numerosas patologías, el potencial clínico de los receptores de LPA está cobrando cada vez mayor interés, gracias a que se dispone de agonistas y antagonistas que pueden modificar la actividad de los receptores (revisado en Choi et al., 2010). Dentro de este contexto, uno de los objetivo de la Tesis Doctoral fue la modulación farmacológica del receptor LPA1, principalmente, mediante el uso de las minibombas osmóticas Alzet®, en condiciones in vivo durante 21 días determinando el papel del tratamiento a nivel fisiológico y conductual. En otro sentido, para un buen desarrollo del sistema nervioso central es imprescindible una correcta sintonía entre los sistemas neuronales activadores e inhibidores. Los ratones carentes del receptor LPA1, presentan pérdida de interneuronas GABAérgicas y un sistema GABAérgico alterado (Cunningham et al., 2006; Matas-Rico et al., 2009), además de tener déficits en la liberación de los neurotransmisores GABA y glutamato (Harrison et al., 2003; Roberts et al., 2005; Blanco et al., 2012). El segundo objetivo se centró, por ello, en el trasplante de precursores de interneuronas GABAérgicas derivados de la eminencia ganglionar medial en el hipocampo dorsal de ratones normales y nulos para el receptor LPA1 durante 31 días, a objeto de profundizar en los mecanismos dependientes del receptor y a su vez, desarrollar alternativas de rescate de fenotipo. Los resultados presentados en esta tesis avalan los tratamientos farmacológicos y la terapia celular en los modelos experimentales, que demuestran, por una parte, que el ácido lisofosfatídico impulsa la neurogénesis adulta y la maduración de las nuevas neuronas generadas en el hipocampo así como la regulación emocional, a través de la activación del receptor LPA1. Por otra parte, demuestran que la ausencia del receptor tiene lugar en un entorno neural que permite la integración de precursores de interneuronas para que, éstas, merced a su modulación GABAérgica potencien y mejoren la funcionalidad hipocampal tras la restauración de la red neuronal local, repercutiendo positivamente sobre la conducta relacionada con la ansiedad. Ambos experimentos, demuestran la validez de los tratamientos farmacológicos y la terapia celular para el estudio de alteraciones neurales dependientes de receptores de amplia distribución en el sistema nervioso