Preparative methods of synthesis of N-(4-bromo-2-carboxyphenyl)-glycine and monopotassium salt of N-(2- carboxyphenyl)-glycine have been developеd.Осуществлена экспериментальная проверка методик синтеза монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)- глицина, при этом откорректирована методика ее получения на основе о-хлорбензойной кислоты и глицина. Отработаны условия бромирования монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина с целью получения N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина. В результате разработаны препаративные методики получения моно- калиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина и N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина

D. Lopatik V.

D. Yushkin V.

V. Knizhnikov A.

V. Naidenov E.

В. Книжников А.

В. Найденов Э.

Д. Лопатик В.

Д. Юшкин В.

D. V. Yushkin

V. E. Naidenov

V. A. Knizhnikov

D. V. Lopatik

Д. В. Юшкин

В. Э. Найденов

В. А. Книжников

Д. В. Лопатик

Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series / Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наук

62ВЕСЦІ НАЦЫЯНАЛЬНАЙ АКАДЭМІІ НАВУК БЕЛАРУСІ № 4 2014СЕРЫЯ ХІМІЧНЫХ НАВУКУДК 547.288. 3:547.759.32.Д. В. ЮШКИН, В. Э. НАЙДЕНОВ, В. А. КНИЖНИКОВ, Д. В. ЛОПАТИКСИНТЕЗ N-(4-БРОМ-2-КАРБОКСИФЕНИЛ)-ГЛИЦИНАИнститут физико-органической химии НАН БеларусиВ последние годы весьма интенсивно развивается направление исследований в области хи-мии производных индола. Индольный цикл входит в состав молекул многих известных лекар-ственных средств природного и синтетического происхождения – триптофана, индометацина, арбидола и др. Перспективными веществами являются производные индола, конденсированные с гетероциклами. У этих соединений выявлена поливалентная биологическая активность с пре-валированием антигипоксического, акто- и гепатопротекторных действий [1–4]. В связи с вышесказанным актуальной задачей является разработка способов синтеза соединений, предназначенных для использования при получении производных индола с заданной структурой.Среди многообразных методов получения индольных соединений различного строения, в том числе и конденсированных индолов, важное место занимают синтезы, базирующиеся на использовании в качестве исходного вещества производного индоксила, а именно 1-ацетил- 5-броминдолин-3-она: NBr OCH3COУникальная структура этого соединения, обеспечивающая возможность его функционализа-ции за счет наличия аминогруппы в положении 1, активного метиленового звена и кетонного карбонила в положении 3, а также возможность введения заместителей в бензольное кольцо, яв-ляется основой для синтеза разнообразных производных индола и полициклических систем, со-держащих в своей структуре индольный фрагмент [1]. Для синтеза 1-ацетил-5-броминдолин-3-она в качестве исходного соединения используют N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицин, получаемый при бромировании N-(2-карбоксифенил)-глицина.Цель работы – разработка препаративных методов получения N-(2-карбоксифенил)-глицина и N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина. Из литературных источников известны два основных способа получения монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина.Способ 1 – взаимодействие калиевых солей антраниловой и монохлоруксусной кислот [5]: NH2COOKNHCH2COOH+  KCl+COOKClCH2 COOK63Вариантом этого способы является методика получения N-(2-карбоксифенил)-глицина при использовании тех же исходных кислот, а в качестве щелочного агента едкого натра и натрия карбоната [6].Способ 2 – взаимодействие хлорбензойной кислоты и глицина в щелочной среде с использо-ванием калия гидроокиси и калия карбоната [7,8]:COOHCl+  H2NCH2COOHKOH  +  K2CO3COOKNHCH2COOH+KClДля получения N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина используют монокалиевую соль N-(2-карбоксифенил)-глицина, которую подвергают действию брома в среде ледяной уксусной кислоты [9]:COOKNHCH2COOH+  Br2Br COOHNHCH2COOHH+ +   HBrЭкспериментальная проверка приведенных выше методов получения указанных продуктов показала, что два последних нуждаются в доработке, прежде чем рекомендовать их для препара-тивных целей. Получение N-(2-карбоксифенил)-глицина в форме монокалиевой соли по способу 1 протека-ет без затруднений. Хлорметильная группа монохлоруксусной кислоты содержит подвижный атом хлора, который легко замещается на аминогруппу, в том числе на аминогруппу антранило-вой кислоты, давая количественный выход целевого продукта замещения. Однако в последнее время антраниловая кислота была занесена в группу прекурсоров, поэтому она отсутствует в продаже и, к сожалению, стала недоступной для применения в органическом синтезе в качестве исходного сырья. В связи с этим подбор условий получения N-(2-карбоксифенил)-глицина из аминоуксусной и о-хлорбензойной кислот является актуальной задачей.Известно, что атомы галогена ароматических соединений с трудом вступают в реакции за-мещения. Так, используемые в препаративной практике хлор- и бромзамещенные ароматиче-ские соединения взаимодействуют с аминами только в жестких условиях и в присутствии ката-лизаторов – медного порошка и/или солей меди [10]. Вероятно этим и можно объяснить низкий выход N-(2-карбоксифенил)-глицина, полученный при экспериментальной проверке способа 2 [7, 8]. Основными продуктами нагревания смеси о-хлорбензойной кислоты и глицина с эквимо-лекулярным количеством щелочных агентов (КОН и К2СО3) в 75%-ном водном растворе как без катализатора так и в присутствии соединений меди и последующего подкисления реакционной смеси соляной кислотой, были исходные кислоты. В результате проведенной экспериментальной работы было установлено, что выход монока-лиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина может быть повышен до 75–80 % за счет использова-ния двух эквивалентов калия гидроокиси и менее концентрированного раствора о-хлорбензой кислоты и глицина. Целевой продукт осаждали из реакционной смеси смешиванием с рассчи-танным количеством соляной кислоты.Для сравнения были получены образцы монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина двумя способами: по методике [5] из антраниловой кислоты и по откорректированной методике [8]. Физико-химические характеристики полученных образцов были идентичны. 64Характерной особенностью ИК-спектров полученных монокалиевых солей – отсутствие по-лосы поглощения в области 1700 см–1. Это свидетельствует о том, что связанная с ароматиче-ским кольцом карбоксильная группа является ионизированной – карбоксилат-анионом, о чем свидетельствует поглощение в области 2500 см–1. В указанных ИК-спектрах присутствуют так-же полосы поглощения при 1565 и 1325 см–1, подтверждающие наличие соли карбоновой кисло-ты. В связи с этим при изображении структурной формулы монокалиевой соли N-(2-кар- боксифенил)-глицина катион калия необходимо размещать у ароматической карбоксильной группы, а не у аминокислотного остатка, как приводится в работах [5,8].При осуществлении бромирования монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина дей-ствием брома в ледяной уксусной кислоте [9] было установлено, что при использовании избытка брома и температуры реакционной среды выше 25 °С происходит дибромирование исходного соединения с образованием N-(4,6-дибром-2-карбоксифенил)-глицина. Тщательное соблюдение соотношения реагентов и интенсивного перемешивания при температуре 20–22 °С позволяют получать целевой продукт – N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицин без примесей дибромпроиз-водного с выходом до 87 %.В ИК-спектре N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина присутствует сильная полоса поглоще-ния при 1720 см–1, подтверждающая структуру получаемой карбоновой кислоты, содержащую ароматическую карбоксильную группу. О наличии аминогруппы свидетельствуют полосы по-глощения при 3350 и 1507 см–1.Итак, уточнены и откорректированы условия синтеза N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина и монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина. Разработаны препаративные методы их по-лучения. Экспериментальная частьМатериалы и методы. Для синтеза использовали следующие реактивы: 2-хлорбензойная кислота, MERCK, ФРГ; аминоуксусная кислота (глицин), Китай; калия гидроокись ч.д.а.; калий углекислый, ч.д.а.; бром MERCK, ФРГ; уксусная кислота ледяная, х. ч.Образцы для записи ИК-спектров готовили по стандартной методике – прессование измель-ченных синтезированных веществ с тщательно высушенным порошкообразным КВr. Спектры регистрировали на Фурье ИК-спектрофотометре Protégé 460 фирмы Nikolet с разрешение 4 см–1.Получение монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина 1). По методике [5] синтез проводили с использованием 71,77 г(0,52 моль) антраниловой кислоты и 51,07 г (0,535 моль) мо-нохлоруксусной кислоты. Выход составил 103,26 г (84,6%). Температура плавления 255–257 °С (лит. 257–263 °С в запаянном капилляре [5]).Данные элементного анализа. С9Н8КNO4. Вычислено, %: С 46,34: Н 3,46; N 6,00; К 16,76. Най-дено, %: С 45,48; Н 3,37; N 5,80; К 17,67.2). По откорректированной методике [8] в 180 мл воды растворяли 47 г (0,3 моль) о-хлор- бензойной кислоты, 22,5 (0,3 моль) аминоуксусной кислоты (глицина), 33,6 г (0,6 моль) калия ги-дроокиси и 29,7 г (0,15 моль) калия карбоната до получения раствора светло-желтого цвета. В раствор добавляли в качестве катализатора 1 г порошкообразной меди и 2 г меди ацетата и перемешивали реакционную смесь при кипении в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор отфильтровывали и добавляли при перемешивании 26 мл 33,6%-ной (0,28 моль) соляной кислоты, при этом образовывалась суспензия. Полученный продукт отфиль-тровывали, промывали несколько раз водой и сушили при 70–80 °С до постоянной массы. Полу-чали 56 г целевого продукта с температурой плавления 257–260 °С. Выход 75 %.Получение N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина В трехгорлую колбу, снабженную ме-шалкой, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой, загружали 51 г (0,22 моль) мелко рас-тертой монокалиевой соли N-(2-карбоксифенил)-глицина и 220 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивали до образования суспензии. Раствор 34,88 г (0,218 моль) брома в 45 мл ледяной уксусной кислоты вводили в суспензию при интенсивном перешивании и температуре 20–22 °С в течение 10–15 мин. По окончании введения брома получали густую реакционную смесь, кото-рую дополнительно перемешивали в течение 0,5 ч при той же температуре, затем разбавляли 800 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали несколько раз 1000 мл воды. 65Получали продукт реакции в виде пастообразной массы, содержащей до 50 % воды. После суш-ки в течение 2–3 дней при температуре 60–70 °С до постоянной массы получали 48 г порошко- образного продукта желтовато-серого цвета с температурой плавления 225–227 °С. Выход 80 %. После перекристаллизации из 50%-ного спирта с 5 % активированного угля выход составил 75 %, а температура плавления продукта 230 °С (лит. 238 °С с разложением [9]). Данные элементного анализа. С9Н8BrNO4. Вычислено, %: С 39,44: Н 2,94; Br 29,16; N 5,11. Най-дено, %: С 39,64; Н 3,21; Br 28,96; N 5,03.Литература1. Рябова С. Ю., Граник В. Г. // Хим.-фарм. журн. 1995. Т.29, № 12. С 3–30.2. Томчин А. Б., Вележева В. С., Шустов Е. Б. // Хим.-фарм. журн. 1998. Т. 32, № 2. С. 7–10.3. Вележева В. С., Томчин А. Б., Мельман А. И., Марышева В. В. // ЖОрХ. 1998. Т. 34, вып. 4. С 604–617.4. Марышева В. В., Шабанов П. Д. // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2009. Т. 147, № 4. С. 58–61.5. Островская В. М., Горкер И. А. // Методы получения химических реактивов и препаратов. Вып. 17. ИРЕА. 1967. С. 37–38.6. Жунгиету Г. И., Будылин В. А., Кост А. Н. Препаративная химия индоксила. Кишинев, 1975. С 63. 7. Герм. пат. 142596 (1903).8. Губен И. Методы органической химии. Т. IV, вып.1, кн. 1-я. М.: Госхимиздат, 1949. C. 459.9. Островская В. М., Горкер И. А. // Методы получения химических реактивов и препаратов. М.: Химия, 1969. Вып. 18. С. 49–50.10. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. С. 427–428.D. V. YUSHKIN, V. E. NAIDENOV, V. A. КNIZНNIKOV, D. V. LOPATIKSYNTHESIS OF N-(4-BROMO-2-CARBOXYPHENYL)-GLYCINE SummaryPreparative methods of synthesis of N-(4-bromo-2-carboxyphenyl)-glycine and monopotassium salt of N-(2-carboxyphenyl)-glycine have been developеd.

Синтез N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина

https://vestichem.belnauka.by/jour/article/download/75/75

Синтез N-(4-бром-2-карбоксифенил)-глицина

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus, Chemical Series / Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия химических наук