Bräuner-Osborne, Hans

Danish

Copenhagen University Research Information System

u n i ve r s i t y  o f  co pe n h ag e n  Københavns UniversitetBiologiens låsesmedBräuner-Osborne, HansPublished in:UniversitetsavisenPublication date:2010Document versionTidlig version også kaldet pre-printCitation for published version (APA):Bräuner-Osborne, H. (2010). Biologiens låsesmed. Universitetsavisen, 2010(9), 22-23.Download date: 02. Feb. 202022    UNIVERSITETSAVISEN 9  ·  2010le nye lægemidler der genopretter den korrekte kommunikation.Lægemidlet opiumEt af de ældste eksempler på lægemidler er opi-um som der findes referencer til helt tilbage til Homers Odyssee fra år 900 f. Kr. hvor det beskri-ves hvordan smerte og sorg dulmes ved at drikke et glas med opium. I 1803 isolerede den tyske farmaceut Fried-rich Sertürner det aktive stof i opium som han opkaldte ’morphium’ (morfin) efter den græske drømmegud Morpheus. Dette banede vejen for kemikeren Alder Wright som syntetiserede derivatet heroin som medicinalfirmaet Bayer markedsførte som en ik-ke-afhængighedsskabende erstatning for morfin i 1898. Det blev dog hurtigt trukket fra marke-det da det viste sig at være særdeles vanedan-nende. Først i 1975 fandt to forskergrupper kroppens egne ’endogene morfiner’ (endorfiner) og her-med kroppens nøgler. Men låsene forblev ukendt indtil 1992, hvor to grupper isolerede ar-vematerialet der kodede for de såkaldte ’opioid receptorer’. I 1990'erne blev en lang række andre låse iso-leret på tilsvarende vis, og man fik dermed sam-menkoblet mange af låsene med deres nøgler.Virtuel screening efter nye nøglerI de seneste ti år er der sket endnu en revolution med lægemiddelforskningen idet man ved hjælp NØGLE-OG LÅSEMODELLEN – Figuren illu-strerer den specifikke interaktion mellem klodser og klodskassens huller og mellem signalstoffer (nøgler) der passer i signalmodtagerne (låse).G-PROTEIN-KOBLET RECEPTOR – Figuren viser en tredimensionel struktur af en lås der sid-der i en cellemembran. I midten af låsen sidder der en rød nøgle.ÅRSFESTTALEAf professor  Hans Bräuner-Osborne,  dr.pharm., ph.d.Et menneske består af billioner af celler der kommunikerer med hinanden ved udsendelse af signalstoffer fra én celle der så modtages af sig-nalmodtagere på andre celler. Et eksempel herpå er kommunikationen mel-lem hjerneceller der foregår hvor cellerne møder hinanden i den såkaldte synapse. Når én hjerne-celle aktiveres, fører det til udsendelse af neuro-transmitter signalstoffer fra den ene side af sy-napse-spalten der så aktiverer signalmodtagere på den anden side af spalten og dermed den næ-ste hjernecelle.Signalstoffer og signalmodtagere sammenlig-nes ofte med nøgler og låse eller klodser og klodskasser da de skal passe specifikt sammen for at aktivere signalmodtageren, åbne låsen el-ler få klodsen i kassen. I mennesker findes der over 100 ’nøgler’ (sig-nalstoffer) og 1000 ’låse’ (signalmodtagere) der som sagt passer sammen på helt specifikke må-der. Sygdomme er ofte forårsaget af fejlkommu-nikation mellem signalstofferne og -modtagerne således at man for eksempel har for meget eller for lidt af et givent signalstof. Ved at forstå hvor-dan nøglerne passer ind i låsene, og hvordan de er involveret i sygdomme, kan vi rationelt udvik-VIDENSKABETÅrets festforelæsning handler om molekylære mekanismer for kommunikation mellem celler, og hvordan viden herom kan anvendes til udvikling af nye lægemidleraf en metode kaldet ’røntgen-krystallografi’ er blevet i stand til at tage tredimensionelle (3D) billeder af låsene. Ligesom det nu er blevet al-mindeligt at se 3D-film i biografen, sidder vi så-ledes med 3D-briller foran computeren og visua-liserer hvordan nøglerne sidder i låsene. Dette er en stor hjælp i lægemiddeludviklin-gen da man dermed mere rationelt kan desig-ne nøgler der passer ind i låsene på en ønsket måde. Det er dog ikke helt så nemt som det ly-der, da både de kemiske stoffer der udgør nøg-lerne, og proteinerne der udgør låsene, bevæ-ger sig! Computerprogrammer bliver dog hele tiden bedre til at beregne, hvordan nøglerne og låsene bevæger sig og dermed mere dynamisk til at for-udsige hvordan nøgler går ind i låsen og låser døren op. Eller i mere faglige termer – hvordan signalstoffet binder i signalmodtageren og akti-verer den. Disse computerprogrammer anvender vi til at identificere nye nøgler til en given lås ved så-kaldt ’virtuel screening’. Med denne metode af-prøver computerprogrammet op til seks millio-ner nøgler i den ønskede lås og rangerer så nøglerne efter hvilke den mener passer bedst sammen. Herefter kan man så udvælge nogle af de bedst rangerede stoffer og afprøve om de rent faktisk virker i det biologiske laboratori-um.Virtuel screening og andre computerteknikker såsom kemogenomik har vist sig at øge chancer-ne for at få brugbare nøgler ganske betragteligt i biologiens låsesmedFoTo: JENS ASTRUPUNIVERSITETSAVISEN 9  ·  2010    23»Med kortlægningen af det humane arve-materiale i 2001 blev tingene vendt på ho-vedet. De 3 milliarder DNA-byggesten i ar-vematerialet blev lagt i databaser hvori man så kunne søge efter nye gener der kodede for hidtil ukendte lå-se.«SKRIV TIL VIDENSKABETVidenskabet er stedet hvor både studerende, forskere og andre har mulighed for at komme ud af skabet med deres viden til gavn for Universitetsavisens læsere.Bidrag til Videnskabet har form af en kronik og fylder maks. 10.000 enheder med mellemrum. Manuskript sendes til uni-avis@adm.ku.dk.KIG GENNEM NØGLEHULLET – Profes-sor Hans Bräuner-Osborne i laboratoriet på ud-kig efter celler der udtrykker nye låse.forhold til blot at afprøve tilfældigt udvalgte nøgler. Som eksempel herpå har vi selv erfaret at computer-filtrering af nøglerne øger chancen for at finde nøgler der passer i låsen med mere end 100 gange i forhold til tilfældigt udvalgte nøgler.Forældreløse låseSom i eksemplet med morfin og endorfinerne har man typisk kendt nøglerne før man fandt låsen(e) der passede til dem. Men med kortlæg-ningen af det humane arvemateriale i 2001 blev tingene vendt på hovedet. De 3 milliarder DNA-byggesten i arvematerialet blev lagt i databaser hvori man så kunne søge efter nye gener der ko-dede for hidtil ukendte låse. På denne vis fik man isoleret i hundredvis af nye låse uden at man kendte deres nøgler, og disse blev derfor kaldt for forældreløse låse eller orphan receptors. Vi søgte også i disse databaser og var dermed de første til at identificere en håndfuld nye for-ældreløse låse i mennesker. Jagten gik herefter ind på at finde nøglerne til disse låse, og for én af dem, kaldet ’GPRC6A-receptoren’, lykkedes det.Igen fik vi brug for computeren idet vi ud fra en kendt 3D-struktur af en beslægtet lås bygge-de en model af GPRC6A-receptoren. Via denne model kunne vi forudsige at det formentligt ville være L-aminosyrer (byggestenene til proteiner) som passede i vores nye forældreløse lås. Dette passede også med resultater fra en an-den beslægtet lås isoleret fra guldfisken, hvor forskere fra Berkeley et par år i forvejen havde vist at denne lås blev aktiveret af netop L-amino-syrer. For at bevise at låsen i mennesker også blev aktiveret af L-aminosyrer, måtte vi dog gå i det biologiske laboratorium, hvor vi valgte at bruge et test-system baseret på oocytter (æg) fra Xeno-pus leavis – en sydafrikansk sporefrø. I dette system injiceres arvematerialet for lå-sen ind i oocytten som herefter omsætter det til proteinet der indsættes i cellemembranen og ud-gør låsen. Når denne type lås aktiveres af en nøgle, fører det til overførsel af ioner fra ydersi-den til indersiden af oocytten – og denne over-førsel kan måles ved at sætte elektroder på oo-cytten. Nøgler der passer i låsen giver herefter anledning til en elektrisk strøm henover cel-lemembranen som er det vi måler med elektro-derne. jagten fortsætterEfter at have gjort oocytterne klar så de udtrykte GPRC6A, var det således særdeles spændende at påføre de forskellige L-aminosyrer som compu-termodellen havde forudsagt, og se om de gav den forventede strøm. Det gjorde nogle af dem, og dermed havde vi sammenkoblet den foræl-dreløse lås med dens nøgler – en succesfuld dag man aldrig glemmer.Hermed er jagten dog ikke forbi, for vi kender stadigvæk ikke den biologiske funktion af den nye GPRC6A-receptor, eller hvorfor den netop aktiveres af de L-aminosyrer som vi fandt. For at løse den gåde har vi taget en tredje art fra dyreriget i anvendelse, idet vi har lavet en så-kaldt knockout-mus. I denne mus har vi fjernet arvematerialet der koder for GPRC6A-recepto-ren, og ved at sammenligne denne genetisk mo-dificerede mus med almindelige mus, håber vi på at kunne finde en forskel mellem de to mus som således må tilskrive GPRC6A's biologiske funktion. På lidt længere sigt håber vi også på at knock-out-musen vil kunne anvendes til at fortælle os om GPRC6A-receptoren er involveret i sygdom-me og dermed kunne være mål for udvikling af nye lægemidler.

Biologiens låsesmed

https://curis.ku.dk/portal/files/37738888/Biologiens_laasesmed.pdf

Biologiens låsesmed

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Copenhagen University Research Information System