Leczenie trombolityczne przy użyciu rekombinowanego tkankowego
aktywatora plazminogenu (rt-PA, recombinant tissue plasminogen
activator) w ostrym udarze niedokrwiennym stosuje się od kilku lat.
W randomizowanych, międzynarodowych badaniach klinicznych wykazano,
że metoda ta jest skuteczna i bezpieczna, pod warunkiem przestrzegania
procedur podawania leku, uwzględniania przeciwwskazań
oraz zachowania reżimu 3-godzinnego okna czasowego. Być może
prowadzone obecnie badania nad nowymi lekami trombolitycznymi (desmoteplazą)
oraz metodami oceny niedokrwionego, ale nieobjętego
martwicą obszaru mózgu (penumbry), pozwolą na poszerzenie przedziału
czasowego i stosowanie tej metody u większej liczby chorych

Kwieciński, Hubert

Żach, Marcin

Polish

Via Medica Journals

15www.ppn.viamedica.plCopyright © 2005 Via Medica ISSN 1734–5251Marcin Żach, Hubert KwiecińskiKatedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznej w WarszawieAdres do korespondencji: prof. dr hab. med. Hubert KwiecińskiKatedra i Klinika Neurologii Akademii Medycznejul. Banacha 1a, 02–097 Warszawatel.: (0 22) 599 27 71, faks: (0 22) 599 18 57e-mail: hubert@amwaw.edu.plPolski Przegląd Neurologiczny 2005, tom 1, 1, 15–18Wydawca: Wydawnictwo Via MedicaDożylna trombolizaw udarze niedokrwiennym mózguS T R E S Z C Z E N I ELeczenie trombolityczne przy użyciu rekombinowanego tkankowegoaktywatora plazminogenu (rt-PA, recombinant tissue plasminogenactivator) w ostrym udarze niedokrwiennym stosuje się od kilku lat.W randomizowanych, międzynarodowych badaniach klinicznych wy-kazano, że metoda ta jest skuteczna i bezpieczna, pod warunkiem prze-strzegania procedur podawania leku, uwzględniania przeciwwskazańoraz zachowania reżimu 3-godzinnego okna czasowego. Być możeprowadzone obecnie badania nad nowymi lekami trombolitycznymi (de-smoteplazą) oraz metodami oceny niedokrwionego, ale nieobjętegomartwicą obszaru mózgu (penumbry), pozwolą na poszerzenie prze-działu czasowego i stosowanie tej metody u większej liczby chorych.Słowa kluczowe: ostry udar niedokrwienny, penumbra,tromboliza, rt-PAWstępObecnie tromboliza wydaje się najskuteczniejsząmetodą leczenia ostrego udaru niedokrwiennegomózgu. Pozwala na uzyskanie znaczącej poprawysprawności chorych i ich codziennego funkcjono-wania oraz umożliwia bardziej samodzielne i ak-tywne życie po przebytym udarze. Dodatkową za-letą leczenia trombolitycznego jest prostota jegostosowania, bez konieczności używania specjalnejaparatury.Leczenie trombolityczne udaru niedokrwienne-go mózgu polega na dożylnym podaniu rekombi-nowanego tkankowego aktywatora plazminogenu(rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator).Dowiedziono skuteczności tej metody zarównow terapii udarów spowodowanych zakrzepicą du-żych naczyń mózgowych, udarów lakunarnych, jaki udarów wywołanych zatorami tętnic.Podstawowe informacjeo leczeniu trombolitycznymNajczęstszą przyczyną ogniskowej hipoperfuzjimózgu, będącej przyczyną udaru niedokrwienne-go, jest powstanie zakrzepu na podłożu tętniczychzmian miażdżycowych lub zator tętniczy spowo-dowany przez materiał zakrzepowy, pochodzącyz jam serca lub naczyń doprowadzających krew domózgu. W obu przypadkach dostatecznie wczesnyrozkład skrzepliny mógłby doprowadzić do udroż-nienia naczynia i zapobiec rozwojowi trwałegodeficytu neurologicznego.Tworzenie skrzepliny jest wynikiem złożonychprocesów, obejmujących adhezję płytek do uszko-dzonego śródbłonka, ich agregację i aktywację orazkaskadę reakcji enzymatycznych, prowadzących doaktywacji trombiny — enzymu przekształcającegofibrynogen w łańcuchy fibryny. Równolegle z pro-cesem tworzenia fibryny zachodzi jej rozkład, cosprawia, że skrzeplina podlega ciągłej przebudowie.Najważniejszym enzymem rozkładającym fibrynęjest plazmina — produkt przekształcenia krążącegoprekursora — plazminogenu. Za przekształcanieplazminogenu w aktywną plazminę są odpowie-dzialne endogenne aktywatory plazminogenu— tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA, tissue16Polski Przegląd Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 1www.ppn.viamedica.plplasminogen activator) i prourokinaza (scu-PA, sin-gle-chain urokinase-type plasminogen activator).Już od lat 60. zeszłego stulecia prowadzono eks-perymentalne badania na modelach zwierzęcych,dotyczące zastosowania substancji rozkładającychfibrynę w udarze mózgu [1]. Ich wyniki pozwoliłyna ustalenie, że leki trombolityczne mogą doprowa-dzić do udrożnienia naczynia zamkniętego przezskrzeplinę oraz że takie udrożnienie zmniejsza na-silenie deficytu neurologicznego spowodowanegoudarem.W badaniach nad leczeniem trombolitycznymwykorzystywano wiele endogennych i egzogen-nych substancji mających zdolność aktywowaniaplazminogenu (streptokinaza, urokinaza). Jednakdopiero opracowanie techniki uzyskiwania ludz-kiego rekombinowanego aktywatora plazminoge-nu metodami inżynierii genetycznej pozwoliłozastosować ten preparat w leczeniu udaru niedo-krwiennego mózgu. Już pierwsze próby zastosowa-nia rt-PA u pacjentów z ostrym udarem niedo-krwiennym wykazały, że udrożnienie zamknięte-go naczynia mózgowego za pomocą tego leku jestmożliwe. W pilotażowym badaniu National Insti-tute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS),w którym różne dawki rt-PA (0,35–1,08 mg/kg mc.)podawano 74 chorym w ostrym okresie udaru nie-dokrwiennego mózgu, zaobserwowano, że prawdo-podobieństwo rekanalizacji naczynia nie zależyistotnie od podanej dawki leku, natomiast praw-dopodobieństwo krwawienia wewnątrzczaszkowe-go związanego z terapią istotnie wzrasta powyżejdawki 0,95 mg/kg mc. W badaniu tym stwierdzonorównież znaczącą poprawę stanu neurologicznegou 30% leczonych chorych.Randomizowane badania kliniczneW 1995 roku ukazały się wyniki europejskichbadań European Cooperative Acute Stroke Study Ii II (ECASS) i amerykańskich badań NINDS, t-PAStroke Trial oraz Alteplase ThromboLysis for AcuteNoninterventional Therapy in Ischemic Stroke(ATLANTIS).W badaniu ECASS [1] wzięło udział 620 cho-rych, którym podawano 1,1 mg/kg mc. rt-PA lubplacebo w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawówudaru. Do badania nie włączano chorych z wcze-snymi zmianami niedokrwiennymi uwidoczniony-mi w tomografii komputerowej (CK, computed to-mography) obejmującymi ponad 33% zakresu una-czynienia tętnicy środkowej mózgu i obrzękiempółkuli. Głównym ocenianym punktem końcowymbyła sprawność, oceniana według skali Barthelai zmodyfikowanej skali Rankina (mRS), po90 dniach od wystąpienia udaru. Oceniano rów-nież śmiertelność po 30 dniach. Założono, że war-tość skali Barthela u chorych leczonych rt-PA bę-dzie o co najmniej 15 punktów niższa niż u cho-rych otrzymujących placebo, a wartość mRS bę-dzie niższa o co najmniej 1 punkt. W analizie in-tent-to-treat nie potwierdzono tych założeń. W ana-lizie populacji docelowej (z wykluczeniem chorychzakwalifikowanych z naruszeniem protokołu; 109osób — 17,4%) zaobserwowano istotną statystycz-nie różnicę sprawności funkcjonalnej na korzyśćgrupy leczonej rt-PA. Nie zaobserwowano różnicśmiertelności między grupami, jednak w grupieotrzymującej rt-PA znamiennie częściej obserwo-wano krwawienia wewnątrzmózgowe. W analizachpost hoc, w których badano różnice między warto-ściami odnoszącymi się do głównych punktów koń-cowych jedynie w grupie chorych, którzy otrzymalirt-PA lub placebo w ciągu 3 godzin od wystąpieniaobjawów udaru, zaobserwowano różnice międzygrupami na korzyść grupy stosującej rt-PA, ale nieosiągnęły one istotności statystycznej [2].W badaniu ECASS II stosowano mniejszą daw-kę rt-PA, wynoszącą jedynie 0,9 mg/kg mc. [3]. Lekpodawano do 6 godzin od wystąpienia objawówudaru. W badaniu wzięło udział 800 chorych (409w grupie leczonej rt-PA i 391 w grupie otrzymują-cej placebo). Kryteria włączenia i wyłączenia byłypodobne jak w badaniu ECASS I, z tym że wyłą-czono również chorych z obrzękiem mózgu, stwier-dzonym na podstawie badania CT i obejmującymponad 33% obszaru unaczynienia tętnicy środko-wej mózgu. Głównym punktem końcowym byłasprawność funkcjonalna oceniana według mRS po90 dniach. W badaniu ECASS II wykazano niezna-mienną różnicę proporcji chorych otrzymującychrt-PA, którzy uzyskali pomyślny wynik czynnościo-wy (mRS 0 lub 1) po 90 dniach (40,3%) i grupąprzyjmującą placebo (36,6%), przy p > 0,05. Ana-liza post hoc; badano odsetek chorych niewymaga-jących opieki (mRS £ 2), wykazując po 90 dniachistotną statystycznie różnicę na korzyść rt-PA(54,3%) wobec grupy przyjmującej placebo (46,0%),przy p = 0,024. Częstość objawowych krwawieńwewnątrzmózgowych była wyższa w grupie otrzy-mującej rt-PA (8,8%) niż w grupie otrzymującejplacebo (3,4%).W Stanach Zjednoczonych przeprowadzono ba-danie NINDS, którego wyniki opublikowanow 1995 roku [4]. W tym badaniu chorym podawa-no rt-PA w dawce 0,9 mg/kg mc. lub placebo w cią-gu 3 godzin od wystąpienia objawów udaru.17Marcin Żach, Hubert Kwieciński, Tromboliza w udarze niedokrwiennymwww.ppn.viamedica.plKryteria włączenia do badania obejmowały rów-nież deficyt neurologiczny oceniany w skali NIHSS,brak cech krwawienia w CT i ciśnienie tętniczeponiżej 185/95 mm Hg [4, 5].Badanie NINDS składało się z dwóch części,w ramach których leczenie prowadzono identycz-nie, różne były jedynie oceniane punkty końco-we: w części pierwszej, w której udział wzięło 291chorych (144 w grupie leczonej rt-PA i 147 w gru-pie stosującej placebo), głównym punktem koń-cowym było całkowite wycofanie się objawówudaru lub zmniejszenie się ich nasilenia o co naj-mniej 4 punkty w skali NIHSS w ciągu 24 godzin.W drugiej części badania, w której uczestniczyło333 chorych (168 w grupie leczonej  rt-PA i 166w grupie przyjmującej placebo), głównym punk-tem końcowym był stan funkcjonalny i neurolo-giczny chorego, oceniany według mRS, skali Bar-thela, Glasgow Outcome Scale i skali NIHSS po3 miesiącach.Wyniki pierwszej części badania wykazały sta-tystycznie nieznamienną różnicę w częstości po-prawy stanu chorego o co najmniej 4 punkty w skaliNIHSS na korzyść grupy leczonej rt-PA (47%w grupie otrzymującej rt-PA, wobec 39% w grupiestosującej placebo; p = 0,21). W części drugiej za-obserwowano istotne statystycznie różnice na ko-rzyść grupy leczonej rt-PA we wszystkich zastoso-wanych skalach — mRS poniżej 2 u 39% chorychz grupy stosującej rt-PA, wobec 26% w grupie przyj-mującej placebo. Dodatkowa analiza po 6 miesią-cach dowiodła, że leczenie rt-PA zwiększało szan-se uzyskania pomyślnego wyniku — iloraz szans— 1,7 (95-procentowy przedział ufności 1,3–2,3).Częstość objawowych krwawień wewnątrzmó-zgowych była większa w grupie leczonej rt-PA(6,4%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%).Ogólna śmiertelność była porównywalna w obugrupach (odpowiednio 17% i 21%).Celem badania ATLANTIS, przedwcześnie prze-rwanego w 1998 roku, była ocena przydatności le-czenia trombolitycznego zastosowanego 3–5 (6 w czę-ści A) godzin po wystąpieniu objawów udarumózgu [6]. W badaniu wzięło udział 613 chorych(547 otrzymało rt-PA lub placebo między 3. i 5. go-dziną od wystąpienia objawów udaru). Głównympunktem końcowym była wartość skali NIHSS £ 1po 90 dniach od wystąpienia udaru. Badanie prze-rwano ze względu na większy odsetek śmiertelnych(3,0% wobec 0,3%) i objawowych (7,0% wobec1,1%) krwawień wewnątrzmózgowych. Ogólnaśmiertelność była nieznamiennie wyższa w grupieotrzymującej rt-PA.W celu określenia czynników determinującychskuteczność i bezpieczeństwo leczenia tromboli-tycznego przeprowadzono metaanalizę danychpochodzących z badań ECASS I i II, NINDSi ATLANTIS [7]. Ogółem w badaniach tych uczest-niczyło 2775 chorych, którzy otrzymali rt-PAw ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów udarumózgu. Analiza wieloczynnikowa wykazała, żegłównym czynnikiem warunkującym skutecznośćleczenia trombolitycznego jest czas od wystąpie-nia objawów udaru do podania leku. Największeszanse na odniesienie korzyści z terapii mają cho-rzy oprzyjmujący rt-PA w ciągu 90 minut od wy-stąpienia objawów (tab. 1).Iloraz ryzyka zgonu wyniósł 1 dla chorych, któ-rzy otrzymali rt-PA w ciągu 270 minut od wystą-pienia objawów, natomiast w przedziale czasowym271–360 minut — 1,4 (1,02–2,07). Oznacza to, żepodanie rt-PA później niż 4,5 godziny od początkuobjawów udaru może być nieskuteczne.Badano również czynniki determinujące wystą-pienie krwawienia wewnątrzmózgowego po zasto-sowaniu trombolizy. Ogółem, w badanej populacjikrwawienie wewnątrzmózgowe zaobserwowanou 5,9% chorych leczonych rt-PA i u 1,1% chorych,którzy otrzymali placebo (p = 0,0001). Okazało się,że ani czas podania rt-PA, ani nasilenie objawówudaru nie są czynnikami sprzyjającymi wystąpie-niu krwawienia wewnątrzmózgowego. Takiemupowikłaniu sprzyjają terapia rt-PA (p = 0,0001)i wiek chorego (0,0002).Tabela 1. Metaanaliza wyników z 4 badań, w których oceniano rt-PA w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego [7]Czas od wystąpienia objawów Iloraz szans pomyślnego 95-procentowydo podania rt-PA (min) wyniku leczenia (mRS 0–1) przedział ufności0–90 2,8 1,8–4,591–180 1,6 1,1–2,2181–270 1,4 1,1–1,9271–360 1,2 0,9–1,518Polski Przegląd Neurologiczny, 2005, tom 1, nr 1www.ppn.viamedica.plLeczenie trombolityczneniedokrwiennego udaru mózgu w PolsceWyniki badania NINDS i analiz post hoc bada-nia ECASS przyczyniły się do rejestracji rt-PAw leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózguw Stanach Zjednoczonych (w 1996 roku) i w Euro-pie (w 2002). W październiku 2003 roku rozpoczę-to stosowanie trombolizy w niedokrwiennym uda-rze mózgu także w Polsce. Do chwili obecnej le-czeniu temu poddano 146 chorych w 13 ośrodkach;131 chorych otrzymało rt-PA w ciągu 3 godzin odwystąpienia objawów udaru. Szczegółowe informa-cje na temat stosowania trombolizy w Polsce moż-na znaleźć na stronie http://tun.amwaw.edu.pl.Eksperymentalne metodyleczenia trombolitycznegoTromboliza — choć stanowi postęp w leczeniuudaru mózgu — posiada istotne ograniczenie: na-leży ją zastosować w bardzo wąskim, 3-godzinnymprzedziale czasowym. Podejmuje się próby posze-rzenia tego okna.Nadzieje wiąże się z oceną obszaru tak zwanejpenumbry za pomocą rezonansu magnetycznego(MRI, magnetic resonance imaging), z opcją ocenydyfuzji (DWI, diffusion-weighted imaging) i perfu-zji (PWI, perfussion-weighted imaging). Penumbrato niedokrwione, ale jeszcze nieobjęte martwicąobszary mózgu. Badanie rezonansem magnetycz-nym pozwala odróżnić obszary uszkodzone nieod-wracalnie (widoczne przy użyciu DWI) od odwra-calnie niedokrwionych (widocznych przy użyciuPWI). Celem prowadzonego obecnie badania Echo-planar Imaging Thrombolysis Evaluation Trial (EPI-THET) jest ustalenie, czy istnieje związek międzyobszarem penumbry weryfikowanym w badaniachPWI/DWI a odpowiedzią na leczenie rt-PA, zasto-sowanym po upływie 3 godzin od wystąpienia ob-jawów udaru (do 6 h) [8]. Planuje się, że w badaniuweźmie udział 100 chorych, którzy będą otrzymy-wać rt-PA w ciągu 3 godzin od wystąpienia obja-wów udaru lub zostaną poddani randomizacjii otrzymają rt-PA vs. placebo w ciągu 3–6 godzin odwystąpienia objawów udaru. U wszystkich chorychbędzie wykonane badanie rezonansem magnetycz-nym metodą DWI i PWI, przed i po podaniu rt-PA.Oczekuje się, że nowe leki trombolityczne rów-nież mogą poszerzyć przedział terapeutyczny.W badaniu Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke(DIAS) [9] oceniano desmoteplazę — enzym wy-stępujący w ślinie nietoperza Desmodus rotundus,wykazujący większe powinowactwo do fibryny niżt-PA. Do tego randomizowanego badania, prowa-dzonego metodą podwójnie ślepej próby, zakwali-fikowano 102 chorych, u których od wystąpieniaobjawów udaru upłynęło 3–9 godzin i u którychbadanie MRI wykazało obecność zmiany niedo-krwiennej, widocznej w opcji PWI, o średnicy niewiększej niż 2 cm, bez zmian w opcji DWI lubz obszarem penumbry większym niż 20% ogniska.Punktami końcowymi były odsetek rekanalizacjizamkniętego naczynia, oceniany w angiografii MRI,oraz stan neurologiczny po 90 dniach. Pierwszączęść badania, w której stosowano sztywne dawkidesmoteplazy, przerwano ze względu na wysokączęstość krwawień wewnątrzmózgowych (23,5––30,8%), przy braku takich powikłań w grupieotrzymującej placebo. W drugiej części badania po-dawano dawki leku dostosowane do masy ciałachorego. U osób otrzymujących desmoteplazę za-obserwowano większy stopień rekanalizacji za-mkniętego naczynia w porównaniu z grupą kon-trolną (różnica znamienna statystycznie dla dawek62,5 mg/kg mc. i 125 mg/kg mc., przy p = 0,0349i p = 0,0012). Również stan neurologiczny pacjen-tów po 90 dniach był lepszy w grupie przyjmują-cej desmoteplazę (różnica znamienna statystycz-nie dla dawki 125 mg/kg mc., p = 0,009).P I Ś M I E N N I C T W O1. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. i wsp. Intravenous thrombolysis with re-combinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. TheEuropean Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274:1017–1025.2. Steiner T., Bluhmki E., Kaste M. i wsp. The ECASS 3-hour cohort. Cere-brovasc. Dis. 1998; 8: 198–203.3. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. i wsp. Randomised double-blind placebo--controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acuteischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245–1251.4. Tissue plasminogen for acute ischemic stroke: NINDS rt-PA Stroke StudyGroup. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1581–1587.5. Gąsecki A.P., Kwieciński H. Leczenie trombolityczne ostrych udarów nie-dokrwiennych mózgu. Terapia 1998; 1: 11–14.6. Clark W.M., Albers G.W. for the Atlantis Stroke Study Investigators: TheATLANTIS rt-PA (alteplase) acute stroke trial: Final results. Stroke 1999;30: 234.7. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis ofATLANTIS, ECASS and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768––774.8. Davis S.M., Donnan G.A., Butcher K.S. i wsp. Selection of thrombolytictherapy beyond 3h Rusing magnetic resonance imaging. Curr. Opin. Neu-rol. 2005; 18: 47–52.9. Hacke W., Albers G., Al-Rawi Y. i wsp. The Desmoteplase in Acute IschemicStroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke throm-bolysis trial with intravenous desmoteplase. Stroke 2005; 36: 66–73.

Dożylna tromboliza w udarze niedokrwiennym mózgu

https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/download/20195/15896

Dożylna tromboliza w udarze niedokrwiennym mózgu

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals