Nowotwór płuca, zwłaszcza rak drobnokomórkowy, jest jednąz najczęstszych przyczyn neurologicznych zespołów paranowotworowych.Autorzy przedstawili dwa przypadki zespołów paranowotworowychw przebiegu niedrobnokomórkowego raka płuca.Omówiono proces diagnostyczny, obraz kliniczny oraz zakończonyletalnie przebieg choroby. Zwrócono uwagę na koniecznośćposzukiwania pierwotnego ogniska nowotworowego u chorych,u których etiologia neurologicznych zaburzeń ośrodkowych i obwodowych,budzących podejrzenie zespołu paranowotworowego,nie jest ustalona

Budrewicz, Sławomir

Dołgan, Anna

Jankowska, Renata

Koszewicz, Magdalena

Koziorowska-Gawron, Ewa

Loster-Niewińska, Aleksandra

Weryńska, Bożena

Zagrajek, Mieszko

Polish

Via Medica Journals

181www.ppn.viamedica.plwww.neuroedu.pl OFICJALNE PORTALE INTERNETOWE PTN www.ptneuro.plKAZUISTYKAKAZUISTYKA NEUROLOGICZNA ISSN 1734–5251Neurologiczne zespołyparanowotworowe w przebieguniedrobnokomórkowego raka płuca— opis dwóch przypadkówAleksandra Loster-Niewińska1, Anna Dołgan1, Bożena Weryńska2, Magdalena Koszewicz1,Ewa Koziorowska-Gawron1, Mieszko Zagrajek1, Sławomir Budrewicz1, Renata Jankowska21Katedra i Klinika Neurologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu2Katedra i Klinika Pulmonologii i Nowotworów Płuc Uniwersytetu Medycznego we WrocławiuAdres do korespondencji: dr n. med. Sławomir BudrewiczKatedra i Klinika NeurologiiUniwersytet Medycznyul. Borowska 213, 50–556 Wrocławe-mail: s.budrewicz@wp.plPolski Przegląd Neurologiczny 2012, tom 8, 4, 181–184Wydawca: VM Media sp. z o.o. VM Group sp.k.Copyright © 2012 Via MedicaS T R E S Z C Z E N I ENowotwór płuca, zwłaszcza rak drobnokomórkowy, jest jednąz najczęstszych przyczyn neurologicznych zespołów paranowo-tworowych. Autorzy przedstawili dwa przypadki zespołów para-nowotworowych w przebiegu niedrobnokomórkowego raka płu-ca. Omówiono proces diagnostyczny, obraz kliniczny oraz zakoń-czony letalnie przebieg choroby. Zwrócono uwagę na koniecznośćposzukiwania pierwotnego ogniska nowotworowego u chorych,u których etiologia neurologicznych zaburzeń ośrodkowych i obwo-dowych, budzących podejrzenie zespołu paranowotworowego,nie jest ustalona.Polski Przegląd Neurologiczny 2012; 8 (4): 181–184Słowa kluczowe: zespoły paranowotworowe,niedrobnokomórkowy rak płuca, polineuropatia,zwyrodnienie móżdżkuWprowadzenieNeurologiczne zespoły paranowotworowe (PNS,paraneoplastic neurological syndrome) objawiająsię dysfunkcją ośrodkowego lub obwodowego ukła-du nerwowego, złącza nerwowo-mięśniowego lubmięśni szkieletowych i dotyczą około 1% pacjen-tów z chorobą nowotworową [1]. Przyczyną PNSjest autoimmunologiczna odpowiedź organizmu naantygeny onkoneuronalne występujące w komór-kach nowotworowych [2]. Guzem szczególnie pre-dysponującym do rozwoju PNS jest drobnokomór-kowy rak płuca (SCLC, small cell lung cancer) [3].Nie ma jednoznacznie zdefiniowanych klinicznychcech zespołu paranowotworowego. Rozpoznaniepowinno być ustalone po wykluczeniu innychmożliwych przyczyn stwierdzanych objawów [4].Do najlepiej scharakteryzowanych „klasycz-nych” PNS należą: zapalenie układu limbicznego,podostre zwyrodnienie móżdżku, zapalenie mózgui rdzenia kręgowego, zespół opsoklonii–mioklonii,podostra neuropatia czuciowa, zespół miastenicz-ny Lamberta-Eatona (LEMS, Lambert-Eaton my-asthenic syndrome), zapalenie skórno-mięśnioweoraz — zaliczana do neuropatii wegetatywnych —przewlekła rzekoma niedrożność jelit [2, 5]. Roz-poznając PNS, należy poszukiwać pierwotnegoprocesu rozrostowego, niezależnie od tego, czy wy-kryto przeciwciała onkoneuronalne, czy też nie.Wraz z terminem „klasycznego” PNS w 2004 rokuwprowadzono pojęcie „dokładnie określonychprzeciwciał onkoneuronalnych”, do których zali-czono przeciwciała anty-Hu (ANNA1), anty-Yo(PCA1), anty-CV2 (CRMP5), anty-Ri (ANNA2),anty-Ma2 (Ta) oraz przeciw amfifizynie [2, 6, 7].Ich obecność w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF, cerebrospinal fluid) u pacjentaz objawami zespołu paranowotworowego zwięk-sza prawdopodobieństwo rozpoznania PNS [2].Mimo wysokiej specyficzności przeciwciał onko-182Polski Przegląd Neurologiczny, 2012, tom 8, nr 4www.ppn.viamedica.plneuronalnych (ok. 90%) nie są one patognomonicz-ne dla PNS. Opisywano przypadki, w których mimoobecności przeciwciał onkoneuronalnych nie wy-kryto pierwotnego procesu rozrostowego. Jednąz interpretacji tego zjawiska jest eliminacja komó-rek guza przez układ immunologiczny chorego [1].Opisy przypadkówPrzypadek 1.Mężczyzna 64-letni, od wielu lat palący tytoń,został przyjęty do Kliniki Neurologii Uniwersyte-tu Medycznego we Wrocławiu (UMW) z powodunasilających się od kilku miesięcy zaburzeń rów-nowagi i chodu, z nieukładowymi zawrotami gło-wy oraz dyzartrią. Wywiad rodzinny oraz dotyczą-cy przebytych chorób, poza przebytą operacjązaćmy, był pozbawiony istotnych obciążeń. W ba-daniu neurologicznym stwierdzono: cechy zespo-łu móżdżkowego z dyzartrią, poziomym oczoplą-sem przy patrzeniu w lewo, obustronną hipodiado-chokinezą z przewagą po lewej stronie, z zazna-czoną niezbornością w kończynach górnych i dol-nych, obniżonym napięciem mięśniowym i cho-dem na szerokiej podstawie. Ponadto zaobserwo-wano arefleksję w kończynach dolnych.W obrazach rezonansu magnetycznego (MR,magnetic resonance) głowy dominował zanik ko-rowy mózgu i móżdżku; stwierdzono także drob-ne ogniska naczyniopochodne w obu płatach czo-łowych. W badaniu elektroneurograficznymwykazano cechy aksonalnej neuropatii czuciowo-ruchowej. W badaniach laboratoryjnych krwistwierdzono obniżone stężenie kwasu foliowego(< 3,5 ng/ml) oraz podwyższony odczyn Biernac-kiego (OB) — 21 mm po godzinie. Pozostałe para-metry (w tym stężenie markerów nowotworowych)pozostawały w graniach normy. W badaniu CSFstwierdzono nieznacznie podwyższone stężeniebiałka (56 mg/dl) oraz obecność prążków oligoklo-nalnych w klasie IgG. Nie wykazano mutacji ge-nów odpowiedzialnych za rozwój ataksji rdzenio-wo-móżdżkowej (SCA, spinocerebellar ataxia) typu1, 2 i 3. Miano przeciwciał anty-Hu w surowicybyło wysokie. Ze względu na uzasadnione podej-rzenie procesu paranowotworowego wykonanobadanie rentgenowskie (RTG) klatki piersiowej,w którym stwierdzono poszerzenie górnego biegunaprawej wnęki nad głównym oskrzelem. W tomo-grafii komputerowej (TK) klatki piersiowej, pierw-szym w segmencie prawego płuca, uwidocznionozmianę guzowatą o średnicy 1,1 cm oraz licznepowiększone węzły chłonne. Chorego skierowanodo Kliniki Pulmonologii UMW. W materiale uzy-skanym z bronchofiberoskopii nie stwierdzonoobecności komórek nowotworowych. W badaniuhistopatologicznym wycinków pobranych podczaszabiegu wideomediastinoskopii wykazano obec-ność komórek niedrobnokomórkowego raka płuc(NSCLC, non-small cell lung cancer) z cechami róż-nicowania płaskonabłonkowego. U chorego zasto-sowano 4 cykle chemioterapii (winorelbina); przezokoło 9 miesięcy stan kliniczny pozostawał stabil-ny. Po około roku od ustalenia rozpoznania NSCLCchory został ponownie przyjęty do Kliniki Pulmo-nologii WUM. Stwierdzono wówczas przerzutyraka do węzłów chłonnych okolicy podżuchwoweji zaotrzewnowej. Ze względu na ciężki stan ogól-ny odstąpiono od dalszej chemioterapii. Pacjentzmarł po 18 miesiącach od ustalenia rozpoznania.Przypadek 2.U 60-letniej kobiety, od wielu lat palącej tytoń,we wrześniu 2009 roku pojawiły się bóle i niedo-wład mięśni kończyn dolnych, a następnie równieżgórnych. Z tego powodu była hospitalizowana najednym z dolnośląskich oddziałów neurolo-gii, gdzie rozpoznano zespół Guillaina-Barré’go.Po zastosowanym wówczas leczeniu immunoglo-bulinami nie uzyskano poprawy stanu kliniczne-go. Obraz RTG klatki piersiowej był prawidłowy.W trakcie rehabilitacji poszpitalnej pogłębił się wiot-ki niedowład czterech kończyn. W styczniu 2010roku chorą przyjęto do Kliniki Neurologii UMW.W badaniu neurologicznym stwierdzono: zanik mię-śni kłębu, mięśni międzykostnych kończyn górnychi dolnych, wiotki niedowład czterokończynowyz przewagą w kończynach dolnych i po lewej stro-nie, ze zniesionymi odruchami głębokimi, zaburze-nia czucia powierzchniowego w dystalnych czę-ściach kończyn oraz upośledzenie czucia ułożeniai wibracji z towarzyszącą niezbornością.W badaniu neurograficznym stwierdzono cechyczuciowej neuropatii aksonalnej z nieznacznymwydłużeniem latencji fal F. W ilościowym bada-niu somatoczuciowym (QST, quantitive sensorytesting), wykonanym z powierzchni lewego kłębi-ka (dla korzenia C8) oraz z bocznej powierzchnilewej stopy (dla korzenia S1) progi czucia ciepła(WS, warm sensation), zimna (CS, cold sensation),bólu wywołanego wysoką temperaturą (HP, heatpain), bólu wywołanego niską temperaturą (CP,cold pain) oraz wibracji (VT, vibratory testing) byłynieoznaczalne, co przemawiało za całkowitymuszkodzeniem włókien czuciowych A-delta, C orazA-beta (ryc. 1). W badaniu elektroencefalograficz-nym zarejestrowano spowolnienie czynności pod-183Aleksandra Loster-Niewińska i wsp., Neurologiczne zespoły paranowotworowe w NSCLCwww.ppn.viamedica.plstawowej lewej półkuli mózgu, z napadowymi se-riami fal wolnych w lewej okolicy skroniowej.W badaniu MR stwierdzono drobne zmiany naczy-niopochodne w istocie białej oraz zanik korowy móz-gowia, natomiast wynik badania MR kręgosłupaszyjnego był prawidłowy. Badanie ogólne CSF wy-kazało nieznacznie podwyższone stężenie białka(62 mg/dl) i prawidłową cytozę. W badaniach labo-ratoryjnych, poza nieznacznie podwyższonym stę-żeniem enzymów wątrobowych i kinazy keratyno-wej oraz hipokaliemią i hipomagnezemią, niestwierdzono istotnych odchyleń. W TK klatki pier-siowej wykazano obecność płynu w jamach opłuc-nowych i zmianę patologiczną o niejasnym charak-terze w obrębie śródpiersia górnego z powiększeniemwęzłów chłonnych. W surowicy stwierdzono obec-ność przeciwciał anty-Hu (w wysokim mianie) orazprzeciwciał anty-Yo (graniczna wartość).W trakcie obserwacji klinicznej stan pacjentkistopniowo się pogarszał. Wystąpiła biegunka z do-mieszką śluzu. Wynik badania ultrasonograficzne-go (USG) jamy brzusznej sugerował zmiany zapal-ne jelit. Na podstawie kolonoskopii wykluczonozmiany patologiczne w jelicie grubym. W kolejnychdniach hospitalizacji obserwowano hipotonię tęt-niczą, zwyżki ciepłoty ciała, narastanie parametrówstanu zapalnego (wzrost wartości leukocytozy, biał-ka C-reaktywnego [CRP, C-reactive protein], OB) oraznasilające się zaburzenia elektrolitowe. Obserwo-wano odwrócenie dobowego rytmu snu. W kontro-lnym badaniu MR w obrazach T-zależnych uwi-doczniono hiperintensywną zmianę w lewym płacieskroniowym. W badaniu ogólnym CSF utrzymywa-ło się podwyższone stężenie białka. Z powoduznacznej niedokrwistości podawano preparatykrwiopochodne. W posiewach krwi wyhodowanoStaphylococcus aureus metycylinowrażliwy.Pacjentkę przekazano pod opiekę Oddziału Pul-monologii UMW w celu przeprowadzenia diagno-styki zmiany zlokalizowanej w górnym śródpiersiu.Badanie bronchoskopowe było powikłane ostrą nie-wydolnością oddechową, w trakcie której doszło dozgonu chorej. W autopsyjnym badaniu histopato-logicznym stwierdzono obecność komórek NSCLC.Test resultsVar60,032,000,0 50,0 50,0Cold sensation (CS) threshold = 0 °CWarm sensation (WS) threshold = 50 °CCold pain (CP) threshold = 0,4 °CCold pain (CP) threshold = 0 °CWSCS0 27,1 3232 44,9 50500Heat pain (HP) threshold = 50 °CEvaluation of thermal detection threshold(s) for S1/Left Food Dorso-Lateral reveals: cold sensation (CS) detection threshold is elevated,sugestive of A–Deltasensory nerve fiber impairment; warm sensation (WS) detection threshold is elevated; suggestive of C–fiber sensory nerve impairment.Heat pain (HP) threshold = 50 °CGreen — Normal range Black — Outside normal range1,10,00 0,00 0,27 0,00Site: Method: Test Date:C8/Left hand Palmar Hypothenar. Thermal-Limits. 19 Jan 2010Site: Method: Test Date:S1/Left Heel Medial. Vibratory-Limits. 19 Jan 2010Site: Method: Test Date:S1/Left foot Dorso-Lateral. Thermal-Limits. 19 Jan 2010Body Sites TestedVar60,032,0001510501300,098,9050,0 50,00,00,00Var 0,000,00 0,27 0,00[[]]Vibratory sensation threshold = 98,9 mRycina 1. Niedrobnokomórkowy rak płuca u pacjentki opisanej w przypadku 2. (wiek 60 lat). Czysta podostra neuropatia czuciowa,pandysautonomia oraz nieoznaczalne progi czucia temperatury, bólu oraz wibracji w ilościowym teście somatoczuciowym184Polski Przegląd Neurologiczny, 2012, tom 8, nr 4www.ppn.viamedica.plOmówienieU dwojga opisanych chorych rozpoznano PNS;w pierwszym przypadku — aksonalną neuropatięczuciowo-ruchową i paranowotworowe zwyrod-nienie móżdżku, zaś w drugim — aksonalną neu-ropatię czuciową z towarzyszącą pandysautono-mią. Przebieg choroby był niekorzystny. Objawyneurologiczne pojawiły się kilka miesięcy przedrozpoznaniem NSCLC. U obojga chorych stwier-dzono w surowicy przeciwciała onkoneuronalneanty-Hu. Najczęściej występują one u chorych z SCLCi odpowiadają za paranowotworowe zapaleniemózgu oraz rdzenia kręgowego, zwyrodnieniemóżdżku, neuropatię czuciową, przewlekłą rze-komą niedrożność jelit i zapalenie układu limbicz-nego [8]. Niedrobnokomórkowy rak płuc jest no-wotworem, któremu rzadko towarzyszy PNS,natomiast częściej występują zaburzenia w obrę-bie innych narządów i układów, takie jak parano-wotworowa przerostowa osteoartropatia płucnaczy żylna choroba zakrzepowo-zatorowa [9]. Ob-jawy PNS, które obserwuje się przed rozpoznaniemchoroby nowotworowej, wiążą się niekiedy z lep-szym rokowaniem, ponieważ wczesne wdrożeniepostępowania diagnostycznego pozwala na szyb-kie wykrycie choroby podstawowej i rozpoczęcieodpowiedniego leczenia przeciwnowotworowegowe wczesnej fazie choroby. Może to skutkować wy-dłużeniem życia pacjenta nawet o kilka lat [10].Brak charakterystycznych cech klinicznych róż-nicujących zespoły paranowotworowe z uszkodze-niem ośrodkowego i/lub obwodowego układu ner-wowego o innym podłożu utrudnia ocenę ryzykapojawienia się nowotworu w przypadku poprzedza-jących objawów PNS. Grupa badaczy holenderskichi brytyjskich zaproponowała skalę służącą do ocenyprawdopodobieństwa występowania procesu nowo-tworowego w LEMS. W skali tej uwzględniono mię-dzy innymi wiek chorego, palenie tytoniu oraz uby-tek masy ciała [11].Europejska Federacja Towarzystw Neurologicz-nych (EFNS, European Federation of NeurologicalSocieties) w przypadku podejrzenia PNS rekomen-duje u osób powyżej 50. roku życia: badanie TKklatki piersiowej lub jamy brzusznej, mammogra-fię lub badanie MR gruczołów sutkowych, bada-nie USG miednicy mniejszej, jąder lub — w dal-szej kolejności — TK miednicy mniejszej orazkolonoskopię. Wybór metody powinien się wiązaćz podejrzewaną lokalizacją guza pierwotnego.W przypadku ujemnych wyników powyższych ba-dań istnieje wskazanie do wykonania pozytonowejtomografii emisyjnej (PET, positron emission tomo-graphy) [12]. W przypadku podejrzeniu pierwot-nego procesu rozrostowego w obrębie klatki pier-siowej prawidłowy wynik badania RTG nie upo-ważnia do zaniechania dalszego poszukiwanianowotworu. Także czułość badania TK klatki pier-siowej w rozpoznaniu SCLC jest niezadowalająca(80–85%) [12]. W przedstawionym przypadku cho-rej z NSCLC badanie RTG klatki piersiowej, wyko-nane około 2 miesiące przed badaniem TK, niewykazało nieprawidłowości.Dyskusyjna pozostaje kwestia leczenia pacjen-tów z PNS. Obecnie uważa się, że najlepsze efektymożna uzyskać, lecząc pierwotną chorobę nowo-tworową. Leczenie immunosupresyjne oraz immu-nomodulujące (dożylne wlewy immunoglobulin,plazmafereza, steroidy stosowane w monoterapiilub w połączeniu z cyklofosfamidem) może nie-kiedy przynosić dobre efekty, ale najczęściej tylkostabilizuje objawy PNS. Pozytywne efekty takiegoleczenia są widoczne szczególnie w paranowotwo-rowych zaburzeniach złącza nerwowo-mięśniowe-go. Mała skuteczność leczenia immunosupresyjne-go i immunomodulującego w PNS z zajęciemośrodkowego układu nerwowego może się wiązaćz późnym rozpoczęciem terapii w fazie nieodwra-calnego uszkodzenia komórek nerwowych [13]. Dla-tego podkreśla się znaczenie szybkiego rozpozna-nia PNS, z wdrożeniem odpowiedniego leczenia.P I Ś M I E N N I C T W O1. Darnell R.B., Posner J.B. Paraneoplastic syndromes involving the nervoussystem. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1543–1554.2. Graus F., Delattre J.Y., Antoine J.C. i wsp. Recommended diagnostic cri-teria for paraneoplastic neurological syndromes. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 2004; 75: 1135–1140.3. Ruddy K.J., Hochberg F.H. Paraneoplastic neurologic syndromes. W: Chab-ner B.A., Lynch T.J., Longo D.L., Harrison’s manual of oncology. McGraw--Hill Professional, New York 2007: 583–592.4. Graus F., Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr. Opin.Neurol. 2012; 25: 795–801.5. Michalak S. Klasyfikacja i rozpoznawanie neurologicznych zespołów pa-ranowotworowych. Pol. Przegl. Neurol. 2008; 4: 163–167.6. Graus F., Keime-Guibert F., Reńé R. i wsp. Anti-Hu-associated parane-oplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124:1138–1148.7. Moll J.W.B., Antoine J.C., Brashear H.R. i wsp. Guidelines on the detec-tion of paraneoplastic anti-neuronalspecific antibodies: report from theWorkshop to the Fourth Meeting of the International Society of Neuro--Immunology on paraneoplastic neurological disease. Neurology 1995;45: 1937–1941.8. Dalmau J., Furneaux H.M., Gralla R.J. i wsp. Detection of the anti-Hu anti-body in the serum of patients with small cell lung cancer : a quantitativewestern blot analysis. Ann. Neurol. 1990; 27: 544–552.9. Yeung S.C., Habra M.A., Thosani S.N. Lung cancer-induced paraneopla-stic syndromes. Curr. Opin. Pulm. Med. 2011; 17: 260–268.10. Lalani N., Haq R. Prognostic effect of early treatment of paraneoplasticlimbic encephalitis in a patient with small-cell lung cancer. Curr Oncol.2012; 19: e353-e357.11. Titulaer M.J., Maddison P., Sont J.K. i wsp. Clinical Dutch-English Lam-bert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association predictionscore accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. J. Clin. On-col. 2011; 29: 902–908.12. Titulaer M.J., Soffietti R., Dalmau J. i wsp. Screening for tumours in paraneopla-stic syndromes: report of an EFNS task force. Eur. J. Neurol. 2011; 18: 19-e3.13. Blaes F. Immunotherapeutic approaches to paraneoplastic neurologicaldisorders. Expert Opin. Biol. Ther. 2002; 2: 419–430.

Neurologiczne zespoły paranowotworowe w przebiegu niedrobnokomórkowego raka płuca — opis dwóch przypadków

https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/download/33953/24920

Neurologiczne zespoły paranowotworowe w przebiegu niedrobnokomórkowego raka płuca — opis dwóch przypadków

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals