Bobrowska, Monika

Stelmach, Iwona

Polish

Via Medica Journals

Pneumonologia i Alergologia Praca poglądowaTerapeutyczne możliwości i efekty kliniczne modulacji stężenia przeciwciał klasy IgE w chorobach alergicznychTherapeutic possibilities and clinical effects of IgE level modulation  in allergic diseases Monika Bobrowska, Iwona StelmachOddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii Instytutu Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Zgierzu Kierownik    Dr hab. n. med. I. Stelmach Pneumonol. Alergol. Pol. 2004, 72, 70-74Key words: IgE modulation, atopic diseases.WstępOdkrycie immunoglobuliny E mającej kluczową rolę w patogenezie chorób alergicznych stało się przełomowym wydarzeniem w historii alergologii. Na początku XIX wieku opisano po raz pierwszy przypadki kataru siennego wywołanego pyłka-mi, co niecałe sto lat później zostało powiązane z obecnością we krwi osób chorujących czynników zwanych reaginami. W latach sześćdziesiątych XX stulecia dwa zespoły badaczy: Kimishige i Teru-ko Ishizaka (Denver, Colorado) oraz Johansson i Bennich (Uppsala, Szwecja) niezależnie od sie-bie wykazali, że reaginy te należą do nowej klasy przeciwciał i nazwali je immunoglobuliną E (IgE). Obecnie za jeden z kanonów alergologii uznaje się związek między przeciwciałami tej klasy, a wczesną reakcją alergiczną. W toku wieloletnich obserwacji zauważono, że zwiększone stężenie IgE w surowicy sprzyja ujawnieniu się alergii (22). IgE występuje w formie monomeru o masie cząsteczkowej zbliżo-nej do 190 000 kDa. Składa się z dwóch łańcuchów lekkich κ (kappa) lub λ (lambda) oraz z dwóch łańcuchów ciężkich ε (epsilon), określających jej przynależność do klasy. Tak jak inne immunoglobu-liny zbudowana jest z części zmiennej zawierającej miejsce wiążące antygen i części stałej, której frag-ment wiąże się z komórkami docelowymi. Są nimi mastocyty, bazoﬁle, eozynoﬁle i makrofagi posia-dające na swojej powierzchni receptory o wysokim powinowactwie (FcεRI). Krzyżowe wiązanie tych receptorów przez kompleks antygen –IgE inicjuje reakcję alergiczną. Drugim typem receptorów wią-żących IgE są receptory o niskim powinowactwie (FcεRII) obecne m. in. na powierzchni limfocytów T i B, makrofagów, eozynoﬁlów i komórek den-drytycznych. Receptory występują także w formie rozpuszczalnej i uczestniczą w regulacji syntezy IgE. Czynnikami determinującymi syntezę IgE są: obecność IL-4 i IL-13 oraz sygnał dostarczany limfocytom B w wyniku interakcji antygenu CD40 występującego na ich powierzchni z ligandem pre-zentowanym na pobudzonych limfocytach T. Inter-leukina 4 uwalniana przez limfocyty TH2 wpływa na różnicowanie limfocytów pomocniczych TH0 w kierunku odpowiedzi typu TH2, pobudza lim-focyty B do syntezy IgE, oddziałuje na recepto-ry o wysokim i niskim powinowactwie dla IgE na komórkach tucznych, bazoﬁlach, limfocytach Bi monocytach powodując uwolnienie mediatorów, cytokin i chemokin biorących udział w alergicznej reakcji zapalnej.W nielicznych badaniach wykazano korelację pomiędzy nadreaktywnością oskrzeli u dzieci, a stężeniem IgE w ich surowicy. Chociaż zmianę surowiczego stężenia IgE obserwuje się również w innych stanach chorobowych (zakażenia pa-sożytnicze, choroby nowotworowe), to jedynie w chorobach o podłożu alergicznym przeciwcia-ła te pełnią istotną rolę w samej ich patogenezie. W badaniu obejmującym 2 657 pacjentów Burrows i wsp. wykazali związek pomiędzy zachorowaniem na astmę a stężeniem IgE w surowicy niezależnie od wyników punktowych testów skórnych czy wieku (4). Sears i wsp. (23) potwierdzili związek podwyższonego poziomu surowiczej IgE z nadre-aktywnością oskrzeli i astmą u dzieci a Peat i wsp. (20) u młodych dorosłych. Wiemy iż stężenie IgE zmienia się z wiekiem, jednak predyspozycja do zwiększonej syntezy tej immunoglobuliny w pierw-szym roku życia pozostaje również w późniejszym wieku i może poprzedzać ujawnienie nadwrażliwo-ści na alergeny środowiskowe. Dlatego też kontrola nad immunoglobuliną E i mediowanym przez nią Terapeutyczne możliwości i efekty klinicznePolska 2004/72 71procesem zapalnym jest jednym z celów w leczeniu chorób atopowych. Jednakże działanie nielicznych leków związane jest wyłącznie z obniżeniem suro-wiczego stężenia IgE. OmalizumabEfekty immunologiczne wywierane przez immu-noglobulinę E zależą od jej zdolności wiązania ze swoistym receptorem FcεRI fragmentem będącym trzecią domeną łańcucha ciężkiego. Koncepcja wiązania IgE przez przeciwciała IgE była powodem zastosowania monoklonalnego przeciwciała bloku-jącego obszar trzeciej domeny łańcucha ciężkiego IgE o nazwie omalizumab (rhu Mab-E25) w lecze-niu chorób alergicznych. Omalizumab jest rekombi-nowanym humanizowanym przeciwciałem składa-jącym się z regionu wiążącego IgE pochodzącego z przeciwciał mysich dodanego do „szkieletu” IgG1 stanowiącego 95% sekwencji cząsteczki. Badania in vitro wykazały cechy charaktery-styczne omalizumabu (1):* Łączy się z wolną IgE, nie łączy się z immuno-globulinami typu A i G* Zmniejsza poziom wolnej IgE* Nie łączy się z mastocytami ani bazoﬁlami, z którymi łączy się IgE* Blokuje wiązanie IgE z FcεRI (receptorem o wysokim powinowactwie zlokalizowanym na komórkach tucznych, bazoﬁlach i komór-kach prezentujących antygen)* Zmniejsza ekspresję receptorów o wysokim powinowactwie na bazoﬁlach* Hamuje degranulację komórek tucznych po prowokacji alergenem * Zmniejsza napływ eozynoﬁlów do płuc wrazze spadkiem wydzielania IL-5 po prowokacji alergenem. Wskazania kliniczne do podania omalizumabu to astma atopowa i alergiczny nieżyt nosa. Stosuje się podskórną drogę podania, a częstotliwość po-dawania zależy od wyjściowego poziomu IgE oraz dodatkowo w astmie od masy ciała. Czas półtrwania wynosi od 1 do 4 tygodni. Opisywano reakcje niepo-żądane jedynie w postaci łagodnej pokrzywki (1). Soler i wsp. w randomizowanym badaniu z po-dwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na grupie 546 osób z astmą wykazali, że podawanie omali-zumabu znacznie zmniejszyło liczbę zaostrzeń oraz zapotrzebowanie na beklometazon w grupie aktyw-nie leczonej; 28-tygodniowa kuracja była dobrze tolerowana (26). Badania Buhla i wsp. potwierdziły obserwacje o możliwości redukcji dawek steroidów wziewnych u pacjentów leczonych omalizumabem z towarzyszącą istotną poprawą jakości życia (2,3). Natomiast Lemanske i wsp. wykazali znaczną po-prawę jakości życia w grupie pacjentów pediatrycz-nych leczonych omalizumabem (13).  Milgrom i wsp. zastosowali omalizumab w tera-pii dzieci w wieku 6-12 lat z astmą oskrzelową, gru-pa badana liczyła 334 pacjentów. Leczenie przeciw-ciałami antyIgE spowodowało istotne zmniejszenie dawek stosowanego steroidu (beclometazonu), a w 55% całkowite jego wycofanie z terapii oraz ograniczenie zużycia beta2-mimetyków krótkodzia-łających; w grupie aktywnie leczonej surowicze IgE uległo obniżeniu o 95-99% w stosunku do wartości wyjściowych. W powyższym badaniu zaobserwo-wano istotne zmniejszenie poziomów IgE nawet u pacjentów, u których stężenie IgE przed badaniem osiągnęło wartości 1300 IU/ml (16). Metaanaliza trzech randomizowanych badań przeprowadzona przez Holgate i wsp. wykazała skuteczność omali-zumabu w leczeniu chorych z astmą umiarkowaną i ciężką o wysokim stopniu zagrożenia życia (9).Liczne badania przeprowadzone u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa, zarówno sezonowym jak i całorocznym potwierdziły zależne od dawki zmniejszenie poziomu całkowitej IgE skorelowane ze znaczącą poprawą kliniczną i zmniejszeniem zużycia leków antyhistaminowych po kuracji oma-lizumabem (7). Jednocześnie wykazano zależny od dawki wzrost poziomu swoistych IgE u pacjentów leczonych, co tłumaczy się wydłużeniem okresu półtrwania kompleksów swoiste IgE+przeciwciało antyIgE (omalizumab). ImmunoterapiaKolejną metodą leczenia chorób alergicznych IgE-zależnych jest immunoterapia swoista (SIT). W wyniku immunoterapii, będącej rodzajem lecze-nia przyczynowego, następuje zmiana odpowiedzi limfocytów z typu Th2 w kierunku fenotypu TH1. Efektem tego jest zmiana proﬁlu wytwarzanychcytokin, t.j. zmniejszenie wytwarzania IL-4, IL-5 i IL-13 a wzrost INF-gamma i IL-2. Zaobserwowano też zwiększenie syntezy IL-10 przez limfocyty T, limfocyty B i monocyty oraz IL-12 wydzielanej przez makrofagi. Skutkiem aktywacji komórek Th1 jest zmniejszenie syntezy IgE i następczy wzrost produkcji IgG4 (11). Skuteczność SIT wynika tak-że ze zdolności osłabienia reaktywności komórek efektorowych – bazoﬁlów, mastocytów, eozynoﬁ-lów a tym samym mniejszego uwalniania histami-ny, ograniczenia migracji eozynoﬁlów, obniżeniaBobrowska M. i Stelmach I.72 Pneumonologia i Alergologia poziomu ECP w surowicy i BAL (21). Stężenie IgE w surowicy pacjentów odczulanych podlega zmia-nom w czasie terapii. Paradoksalnie na początku leczenia obserwuje się wzrost poziomu tej im-munoglobuliny, jednak w ciągu wielomiesięcznej lub wieloletniej kuracji dochodzi do jej obniżenia (10,15). Dodatkowo odnotowano, iż u pacjentów cierpiących na alergiczny nieżyt nosa zastosowanie w leczeniu SIT zapobiegało wzrostowi stężenia swoistych IgE w sezonie pylenia (8).Terapia łączona:  omalizumab i immunoterapiaZałożeniem terapii antyIgE jak i swoistej immu-noterapii jest modulacja procesów immunologicz-nych w kierunku osiągnięcia równowagi pomiędzy limfocytami TH1 i TH2. Kuehr i wsp. postanowili dać odpowiedź na pytanie, jakie wyniki da po-łączenie obu tych metod terapeutycznych (12). W badaniu wzięło udział 221 osób dorosłych i dzie-ci z alergicznym nieżytem nosa z nadwrażliwością na alergeny brzozy i traw, które zostały poddane immunoterapii swoistej oraz leczeniu omalizuma-bem. Omalizumab zmniejszył manifestację klinicz-ną objawów niezależnie od rodzaju uczulającego alergenu oraz wykazał dodatkowy pozytywny efekt w połączeniu z immunoterapią. Jest to szczególnie ważna obserwacja do uwzględnienia w terapii osób uczulonych na wiele alergenów, ponieważ pacjenci ci zwykle wykazują wysokie wyjściowe wartości IgE a wieloalergenowa immunoterapia wydaje się być mniej skuteczna. Z dotychczas przeprowadzo-nych badań nie wynika jak długo utrzymuje się efekt kliniczny od chwili zakończenia terapii oraz czy i z jaką częstotliwością należy ją ponawiać. Glikokortykosteroidy, nedokromil,  leki antyleukotrienowe,  antyhistaminiki, β2-mimetykiGlikokortykosteroidy wziewne są najskutecz-niejszymi lekami przeciwzapalnymi w leczeniu astmy. Powodują one poprawę czynności płuc, zmniejszają nadreaktywność oskrzeli, objawy choroby oraz częstość i ciężkość zaostrzeń, a tak-że poprawiają jakość życia. Glikokortykosteroidy działają poprzez wpływ na aparat genetyczny ko-mórek, przez co hamują transkrypcję mRNA dla prozapalnych białek i cytokin. Sądzono, że gliko-kortykosteroidy jako leki o silnych właściwościach przeciwzapalnych mogą obniżać stężenie IgE. Zda-wały się to potwierdzać pierwsze doświadczenia in vitro. Hamujący wpływ sterydów na interleukinę 4 będącą niezbędnym czynnikiem stymulującym proces syntezy IgE wykazano w wielu badaniach (5,18). Ohrui i wsp. wykazali istotne obniżenie IgE w surowicy pacjentów z astmą po trzymiesięcznej kuracji beklometazonem w dawce 800 mcg /dobę korelujące z poprawą objawów klinicznych, czego nie zaobserwowano w grupie kontrolnej stosującej jedynie beta2-mimetyki (19). Z badań własnych wynika, że stosowanie wziew-nych steroidów u dzieci z astmą oskrzelową istotnie obniża stężenie IL-4 i IgE w surowicy; spadek tych markerów korelował z poprawą parametrów kli-nicznych, funkcji płuc i ze zmniejszeniem nadreak-tywności oskrzeli (28,29). Wśród leków stosowanych w chorobach aler-gicznych sugeruje się jedynie hamujący wpływ nedokromilu sodu na syntezę IgE. Loh i wsp. wykazali, że nedokromil hamuje wytwarzanie IgE indukowane interleukiną 4 jak również wpływa na interakcje receptora CD40 z jego ligandem, dzięki temu może zapobiegać powstawaniu i rozwojowi uczulenia na alergeny (14). Ten fenomen nigdy nie był obserwowany w badaniach klinicznych. W badaniach własnych zaobserwowaliśmy, że czte-rotygodniowe leczenie nedokromilem sodu dzieci z astmą spowodowało istotne obniżenie poziomu surowiczego IgE, czemu towarzyszyła poprawa przebiegu klinicznego choroby (27).Wpływ antagonistów receptorów leukotrieno-wych na mediatory zapalenia jest obecnie badany. Tohda i wsp. wykazali, że pranlukast hamuje pro-dukcję IL-4 przez mononukleary krwi obwodowej stymulowane antygenem u pacjentów z astmą oskrzelową (30). Nieznane są badania określające surowicze stężenie IL-4 po leczeniu modulatorami leukotrienów. W badaniach własnych montelukast statystycznie istotnie obniżył surowicze stężenia IL-4 (28,29).Leki przeciwhistaminowe drugiej generacji wy-kazują też działanie przeciwzapalne niezwiązane z wpływem na receptory H1. Shimojo wykazał zmniejszenie liczby eozynoﬁlów i limfocytów z towarzyszącym obniżeniem ekspresji mRNA dla IL-4 pod wpływem azelastyny u chorych na astmę oskrzelową. Nie badano wpływu leków antyhista-minowych na poziom IgE (24).Doniesienia na temat wpływu β2-agonistów na IL-4 są niejednoznaczne. Mohede i wsp. wyka-zali, że salmeterol hamuje uwalnianie IL-4 przez mononukleary krwi obwodowej (17). W badaniu Calhoun i wsp. zaobserwowano, że 7-dniowe lecze-nie salmeterolem istotnie obniża IL-4 w BAL-u (6). Terapeutyczne możliwości i efekty klinicznePolska 2004/72 73W badaniu własnym wykazano obniżenie suro-wiczego stężenia IL-4 u pacjentów po leczeniu formoterolem co prawdopodobnie wynika z faktu, że β2-agoniści stabilizują komórki tuczne prowa-dząc do hamowania uwalniania IL-4 (28). InneWraz z powstaniem teorii infekcyjnej etiologii astmy zwrócono uwagę na skuteczność antybioty-ków zaliczanych do makrolidów wykazujących nie tylko aktywność antybakteryjną, ale też przeciw-zapalną. Ostatnio opublikowano wyniki badania, w którym określano wpływ tetracyklin - doksy-Piśmiennictwo1. Babu K.S.: Anti-immunoglobulin E (omalizumab). red. S.T. Holgate: The Year in Allergy 2003. Clinical Publishing Services Ltd 2003, 237-252.2. Buhl R., et al.: Omalizumab provides long term control in patients with moderate to severe allergic asthma. Eur Respir J 2002, 20(1), 73-78. 3. Buhl R., et al.: The anti-IgE antibody omalizumab im-proves asthma-related quality of life in patients with allergic asthma. Eur Respira J 2002, 20, 1088-1094.4. Burrows B., et al.: Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989, 320, 271-277.5. Busse W.W.: Inﬂamation in asthma: The cornerstone ofthe disease and target of therapy. J Allergy Clin Immunol 1998, S17-S22.6. Calhoun W.J., et al.: The effect of salmeterol on markers of airway inﬂammation following segmental allergen challen-ge. Am J Respir Crit Care Med 2001,163,881-886.7. Casale T.B., et al., Omalizumab Seasonal Allergic Rhi-nitis Trial Group.: Effects of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis? a randomized controlled trial. JAMA 2001,286,2956-67. 8. Gleich G.J., et al.: Effects of immunotherapy on immu-noglobulin E and immunoglobulin G antibodies to rabweed antigens: a six year prospective study. J Allergy Clin.Immunol 1982, 70, 261-271.9. Holgate S.T., et al.: Efﬁcacy of omalizumab, an anti-im-munoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and mortality. J Curr Med Res Opin 2001, 17,233-240. 10. Jutel M.: Immunoterapia w leczeniu chorób alergicz-nych. Nowa Klinika 1998,5, 441-446.11. Kowalski M., Jutel M.: Mechanisms of speciﬁc immu-notherapy of allergic diseases. Allergy 1998, 53, 485-492.12. Kuerh J., et al.: Efﬁcacy of combination treatment withanti-IgE plus speciﬁc immunotherapy in polysensitized chil-dren and adolescents with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002, 109(2), 274-280.cykliny i minocykliny na wytwarzanie IgE przez komórki krwi obwodowej w warunkach in vitro. Zaobserwowano, że dodanie ww. antybiotyków do hodowli komórek pochodzących od pacjentów z astmą spowodowało, zależne od dawki, zmniej-szenie produkcji IgE (25). Do metod leczenia będących w trakcie badań, a mogących mieć potencjalny wpływ na surowi-cze poziomy IgE – kluczowej immunoglobuliny w patoﬁzjologii chorób alergicznych, należą prze-ciwciała antyIL-5 oraz rozpuszczalna forma recep-tora dla IL-4. 13. Lemanske R.F., et al.: Omalizumab improves asthma-re-lated quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002,110,e55.14. Loh R.K., Jabara H.H., Geha R.S.: Mechanisms of in-hibition of IgE synthesis by nedocromil sodium: nedocromil sodium inhibits deletional switch recombination in human B cells. J Allergy Clin Immunol 1996, 97(5), 1141-1150. 15. Malling H.J., Weeke B.: Immunotherapy. Position paper. EAACI. Allergy, 1993, 48, suppl. 14, 7-35.16. Milgrom H., et al.: Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (Omalizumab). Pediatrics 2001, 108(2)_, e36.17. Mohede I.C., et al.: Salmeterol inhibits interfe-ron-gamma and interleukin-4 production by human pe-ripheral blood mononuclear cells. Int Immunopharmacol 1996,18,193-201.18. O’Byrne P.M., Postma D.S.: Airway inﬂammation inasthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999, 159, S51 –S63.19. Ohrui T., et al.: Effects of inhaled beclomethasone di-propionate on serum IgE levels and clinical symptoms in atopic asthma. Clin Exp Allergy 1999, 29(3), 357-361. 20. Peat J.K., et al.: Serum IgE levels, atopy, and asthma in young adults: results from a longitudinal cohort study. Allergy 1996, 51, 804-810. 21. Płusa T., Jahnz-Różyk K.: Kliniczne i immunobio-chemiczne wskaźniki skuteczności immunoterapii swoistej. Immunoterapia Chorób układu oddechowego. Red. T. Płusa Warszawa, Medpress 2000, 195-205.22. Rabe K.F.: The central role of immunoglobulin-E in allergic disease. Eur Respir Rev 2001,11,81,147-151. 23. Sears M., et al.: Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently nor-mal children. N Engl J Med 1991, 325, 1067-1071. 24. Shimojo J.: The effect of azelastine on bronchial mucosa in bronchial asthma – suppression of cytokine mRNA. Ipn Al-lergol,1998, 47, 604-613.Bobrowska M. i Stelmach I.74 Pneumonologia i Alergologia Wpłynęła: 22.09.2003Adres: Oddział Kliniczny Interny Dziecięcej i Alergologii Instytutu Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Ul. Parzęczewska 35, 95-100 Zgierz25. Smith-Norowitz T.A., et al.: Effect of minocycline and doxycycline on IgE responses. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, 89, 172-179.26. Soler M., et al.: The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asth-matics. Eur Respir J 2001, 18(2), 254-261.27. Stelmach I., et al.: Double-blind, randomized, placebo- controlled trial of effect of nedocromil sodium on clinical and inﬂammatory parameters of asthma in children allergic to dustmite. Allergy 2001, 56, 518-524.28. Stelmach I, et al.? Wpływ acetonidu triamcinolonu, montelukastu i formoterolu na stężenia IL-4 i IgE w surowicy oraz na kliniczny przebieg astmy u dzieci. PoL Merk Lek 2001, 63, 247-251. 29. Stelmach I, et al. The effect of montelukast and triamci-nolone on clinical parameters and serum levels of ECP, sIL-2R and IL-4 in children with moderate asthma. Eur Respir J 2001, (suppl.33): S123.30. Tohda Y, et al.: Effects of ONO-1078 (pranlukast) on cytokine production in  peripheral blood mononuclear cells of patients with bronchial asthma. Clin Exp Allergy 1999, 29, 1532-1536.

Terapeutyczne możliwości i efekty kliniczne modulacji stężenia przeciwciał klasy IgE w chorobach alergicznych

https://journals.viamedica.pl/advances_in_respiratory_medicine/article/download/28197/23010

Terapeutyczne możliwości i efekty kliniczne modulacji stężenia przeciwciał klasy IgE w chorobach alergicznych

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals