Leczenie nawrotu zespołu nerczycowego po transplantacji
nerki jest trudne i w znacznej części przypadków
nieskuteczne. Stosowane dotąd metody leczenia
- nasilenie immunosupresji oraz powtarzana
plazmafereza - nie są skuteczne u około
połowy chorych.
W przedstawianym przypadku 5,5-letniego pacjenta
z natychmiastowym nawrotem zespołu nerczycowego
po transplantacji po wykonaniu 18 zabiegów plazmaferezy stwierdzono "zależność" choroby
od wymiany osocza - po zabiegu białkomocz
zmniejszał się i ponownie zwiększał.
Do leczenia włączono rituximab w dawce 4 × 375
mg/m2 i.v. pod kontrolą liczby komórek B CD19. Uzyskano
długotrwałą (8-miesięczną) remisję, której towarzyszyła
deplecja komórek B CD19 z krążenia. Nie
odnotowano działań niepożądanych tego leczenia

Grenda, Ryszard

Jarmużek, Wioletta

Piątosa, Barbara

Rubik, Jacek

Polish

Via Medica Journals

PRZYPADKI KLINICZNEForum Nefrologiczne2009, tom 2, nr 4, 241–245Copyright © 2009 Via MedicaISSN 1899–3338www.fn.viamedica.pl246Wioletta Jarmużek, Barbara Piątosa, Jacek Rubik, Ryszard GrendaKlinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego Instytutu „Pomnik Centrum Zdrowia Dziecka” w WarszawieSkuteczność rituximabu w leczeniu nawrotuzespołu nerczycowego po transplantacji nerkio przebiegu klinicznym zależnymod plazmaferezy — opis przypadkuSTRESZCZENIELeczenie nawrotu zespołu nerczycowego po trans-plantacji nerki jest trudne i w znacznej części przy-padków nieskuteczne. Stosowane dotąd metody le-czenia — nasilenie immunosupresji oraz powtarza-na plazmafereza — nie są skuteczne u okołopołowy chorych.W przedstawianym przypadku 5,5-letniego pacjen-ta z natychmiastowym nawrotem zespołu nerczy-cowego po transplantacji po wykonaniu 18 zabie-Adres do korespondencji:dr n. med. Wioletta JarmużekKlinika Nefrologii, Transplantacji Nereki Nadciśnienia TętniczegoInstytut „Pomnik-CentrumZdrowia Dziecka”Al. Dzieci Polskich 20, 04–730 Warszawatel./faks: (022) 815 15 41e-mail: w.jarmuzek@czd.plgów plazmaferezy stwierdzono „zależność” choro-by od wymiany osocza — po zabiegu białkomoczzmniejszał się i ponownie zwiększał.Do leczenia włączono rituximab w dawce 4 × 375mg/m2 i.v. pod kontrolą liczby komórek B CD19. Uzy-skano długotrwałą (8-miesięczną) remisję, której to-warzyszyła deplecja komórek B CD19 z krążenia. Nieodnotowano działań niepożądanych tego leczenia.Forum Nefrologiczne 2009, tom 2, nr 4, 246–249Słowa kluczowe: rituximab, zespół nerczycowy,plazmaferezaSpośród glomerulopatii nawracających potransplantacji nerki nawrót zespołu nerczyco-wego na podłożu ogniskowego szkliwienia//stwardnienia kłębuszków (FSGS, focal seg-mental glomerulosclerosis) wyróżnia się szyb-kością pojawiania się objawów, albowiemw najcięższych przypadkach białkomocz wystę-puje już w pierwszej dobie po operacji. Zja-wisko to potwierdza mechanizm choroby, któ-rego podłożem jest obecność w krążeniu pre-formowanego czynnika przepuszczalnościbiałka — substancji biologicznej o powinowac-twie do podocytów, produkowanej przez po-budzone limfocyty. Proces zwiększonej pro-dukcji tego czynnika nie ustaje mimo zniszcze-nia własnych nerek pacjenta. W wybranychlaboratoriach określa się jego aktywność jakowspółczynnik przepuszczalności albumin(Palb) i można ją potwierdzić, badając krewdializowanych chorych, którzy utracili własnenerki wskutek FSGS oraz u osób z nawrotemglomerulopatii po transplantacji [1]. Wykaza-no in vitro, że działanie tego czynnika nie tyl-ko powoduje białkomocz, ale może takżezmieniać mikrostrukturę kłębuszka, międzyinnymi w zakresie budowy nefryny, podocynyi białka CD2 [2]. W najbardziej agresywnychpostaciach nawrotu zespołu nerczycowego potransplantacji (na ogół w przypadkach o pod-łożu FSGS) stosuje się skojarzone postępowa-nie składające się z powtarzanych zabiegówplazmaferezy oraz nasilenia immunosupresji,co można uzyskać przez zwiększenie dawek//stężenia cyklosporyny A, steroidów bądź doda-nie cyklofosfamidu [3, 4]. Wykonanie zabieguplazmaferezy ma na celu doraźne usunięciekrążącego czynnika przepuszczalności białka,którego aktywność jest wprost proporcjonalna247Wioletta Jarmużek i wsp., Skuteczność rituximabu w leczeniu nawrotu zespołu nerczycowego po transplantacji nerkido ryzyka nawrotu FSGS. Terapeutyczna wy-miana osocza wykonywana u tych chorych naogół doraźnie powoduje zmniejszenie stratbiałka, niemniej ten efekt jest zwykle przemi-jający i z tego powodu zabiegi się powtarza. Ichliczba może sięgać kilkunastu, co wskazuje na„zależność” choroby od plazmaferezy [5, 6].U niektórych chorych wymiana osocza w ogó-le nie jest skuteczna [7]. W pojedynczych przy-padkach próbowano opanować nawrót glome-rulopatii po transplantacji (na podłożu FSGSi nefropatii błoniastej) za pomocą rituximabu,zakładając, że uzyskiwana tą drogą eliminacjalimfocytów B CD20 będzie skutkowała remisjąbiałkomoczu. Opisano zarówno powodzenie, jaki brak skuteczności takiego postępowania [8–10].W artykule przedstawiono przypadek za-stosowania rituximabu w leczeniu nawrotuzespołu nerczycowego po transplantacji ner-ki ze zwłok u pacjenta, u którego stwierdzo-no zależność białkomoczu od powtarzanejplazmaferezy.OPIS PRZYPADKUChłopiec 5,5-letni z zespołem nerczyco-wym na podłożu (potwierdzonego biopsją)ogniskowego szkliwiejącego kłębuszkowegozapalenia chorował od 15. miesiąca życia.Choroba pierwotna była oporna na wszystkiestosowane formy terapii: steroidy (w tym ude-rzeniowe dawki metyloprenizolonu), cyklo-sporynę A oraz cyklofosfamid. Po 2 latachtrwania choroby, po obustronnej nefrektomii— wykonanej ze względu na nieopanowanestraty białka z moczem — rozpoczęto dializo-terapię metodą ciągłej ambulatoryjnej dializyotrzewnowej (CADO). W lipcu 2008 rokuprzeszczepiono nerkę ze zwłok. W protokoleimmunosupresji zastosowano cyklosporynę A,mykofenolan mofetylu oraz steroidy.Od pierwszej doby po transplantacji wy-stępował białkomocz, który w drugiej dobieosiągnął wartość 8200 mg/dl. Wówczas po-dano pierwszy „puls” metyloprednizolonu(10 mg/kg i.v.) oraz rozpoczęto zabiegi plazma-ferezy (suplement — 5% albuminy). Białko-mocz ustąpił dopiero po 12 pulsach metylo-prednizolonu oraz po 8 zabiegach plazmafe-rezy. W 40. dobie obserwacji wystąpił kolejnynawrót białkomoczu (do 600 mg/dl). Wykona-no kolejne 4 zabiegi plazmaferezy, uzyskującremisję. Po 14. dniach od zakończenia terapiiponownie pojawił się narastający białkomocz.Po raz trzeci wdrożono terapię powtarzanymizabiegami plazmaferezy, wykonując je raz w ty-godniu przez 6 kolejnych tygodni. Po wymia-nie osocza nasilenie białkomoczu malało, poczym ponownie narastało przed kolejnym za-biegiem. W tej sytuacji rozpoznano zależnośćchoroby od plazmaferezy i ustalono wskaza-nia do rozpoczęcia leczenia rituximabem. Uzy-skano świadomą zgodę rodziców pacjenta naleczenie.Lek podawano dożylnie w dawce 375 mg/m2powierzchni ciała co 7 dni. Łącznie podano4 dawki. W tym czasie zaprzestano wykonywa-nia zabiegów plazmaferezy.Przed rozpoczęciem i w trakcie leczeniamonitorowano liczbę limfocytów B CD19+ (re-prezentatywnych dla puli B CD20) przy użyciucytometru przepływowego oraz przeciwciałmonoklonalnych anty-CD19 firmy Becton Dic-kinson [11].Białkomocz stopniowo ulegał obniżeniui po 4. dawce leku uzyskano jego pełne ustą-pienie. Towarzyszyła temu pełna deplecja ko-mórek B CD19 z krążenia, utrzymująca się do4. miesiąca leczenia. W 8. miesiącu obserwacjistwierdzono obecność 17 komórek B CD19/ml.Dane na temat liczby komórek i wielkości stratbiałka przedstawiono w tabeli 1. Obecnie, po8 miesiącach od zakończenia leczenia, chłopiecpozostaje w fazie remisji choroby, otrzymujeprednizon w dawce 0,1 mg/kg, mykofenolanmofetylu w dawce 1,1 g/m2 oraz cyklosporynęA w dawce 6,7 mg/kg (C0 = 160 ng/ml). Nieobserwowano ani doraźnych, ani odległychdziałań niepożądanych rituximabu.DYSKUSJARituximab jest przeciwciałem monoklo-nalnym wiążącym antygen CD20 na powierzch-ni limfocytów B. Cząsteczki rituximabu, wią-żąc się z antygenem CD20 na limfocytach B,uruchamiają mechanizm prowadzący do lizyi apoptozy komórek. Podanie leku istotniezmniejsza pulę limfocytów B krążących wekrwi oraz występujących w węzłach chłonnych[12, 13]. Rituximab stworzono w celu lecze-nia schorzeń limfoproliferacyjnych, niemniejz czasem pojawiły się doniesienia o skutecz-ności tego leku między innymi także w nefro-logii i transplantologii. Znalazł on zastosowa-nie w leczeniu zależnego od tradycyjnej tera-pii zespołu nerczycowego lub w przypadkachopornych na to leczenie [14–18]. W transplan-tologii był stosowany do eliminacji przeciwciałanty-HLA u wysoko uczulonych chorych [19],leczenia humoralnego ostrego odrzucania [20],w celu umożliwienia przeszczepienia niezgod-vvWykonanie zabieguplazmaferezy mana celu doraźneusunięcie krążącegoczynnikaprzepuszczalnościbiałka, któregoaktywność jest wprostproporcjonalna doryzyka nawrotu FSGS cc248 Forum Nefrologiczne 2009, tom 2, nr 4nej grupowo nerki [21, 22] oraz w nawrocieglomerulopatii [9, 10, 23]. Nie ma jednoznacz-nych danych na temat koniecznej liczby dawekani korelacji między liczbą komórek B CD19/20i kliniczną skutecznością terapii w przypad-kach nawrotu glomerulopatii. W opisywanymprzypadku zastosowano 4 „klasyczne” dawki375 mg/m2 w odstępach 7-dniowych. Podobnyschemat podawania leku był stosowany u opi-sanych chorych nefrologicznych, w tym u pa-cjentów z nefropatią błoniastą objętych bada-niem prospektywnym [24].W prezentowanym przypadku podawa-no stałą dawkę leku, nie zmieniając jej zależ-nie od liczby limfocytów B CD19. Jak wynikaz badania prospektywnego leczenia rituxima-bem nefropatii błoniastej u chorych doro-słych, nie ma korelacji między liczbą komó-rek a efektem klinicznym (wielkością stratbiałka) [24]. Z drugiej strony, ta sama grupabadaczy kilka lat po pierwszym doniesieniuopublikowała dane wskazujące na możliwośćograniczenia liczby dawek leku, o ile po po-daniu jednej dawki deplecja limfocytów B jestdługotrwała, przy czym, jak podano, to ogra-niczenie nie wpływało na odległą skutecznośćleczenia nefropatii błoniastej [25]. W rapor-cie Yabu, w którym opisano niepowodzenieleczenia rituximabem u 4 dorosłych, podawa-no od 1 do 6 dawek leku i nie wykazano ko-relacji odpowiedzi klinicznej ani z liczbą da-wek, ani z liczbą komórek B CD20 [9].Opisany przypadek wskazuje na możli-wość przerwania zależności nawrotu glomeru-lopatii na podłożu FSGS od plazmaferezyu dziecka po transplantacji nerki. Jak podkre-ślono w jednej z ostatnich publikacji na tentemat, opisującej leczenie zarówno osób do-rosłych, jak i dzieci z nawrotem zespołu ner-czycowego po transplantacji, podawanie ritu-ximabu sprzyja osiąganiu długiej remisjizwłaszcza u młodszych dzieci, w odróżnieniuod chorych dorosłych [26].Tabela 1. Liczba komórek B CD19 we krwi obwodowej oraz wielkość strat białka z moczemw trakcie leczenia rituximabem i po zakończeniu terapii Przed Przed Przed Przed Po 4 Po 8pierwszą drugą trzecią czwartą miesiącach od miesiącach oddawką dawką dawką dawką zakończenia zakończenialeczenia leczenia Liczba 257 0 0 0 0 17komórek BCD19[kom./ml]Białkomocz 2600 301 628 196 0 0[mg/dobę]Piśmiennictwo 1. Savin V., Sharma R., Sharma M. i wsp. Circulating factorassociated with increased glomerular permeability to albu-min in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N. Eng.J. Med. 1996; 334: 878–883.2. Coward R., Foster R.R., Patton D. i wsp. Nephrotic plasmaalters slit diaphragm-dependent signalling and translocatesnephrin, podocin and CD2 associated protein in culturedhuman podocytes. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16:629–637.3. Weber S., Tönshoff B. Recurrent of focal segmental glo-merulosclerosis in children after renal transplantation: clini-cal and genetic aspects. Transplantation 2005; 80 (S1):S128–S134.4. Cochat P., Fargue S., Mestrallet G. i wsp. Disease recur-rence in paediatric renal transplantation. Pediatr. Nephrol.2009; 24: 2097–2108.5. Grenda R., Prokurat S., Rubik J., Śmirska E., Kaliciński P.Extracorporeal therapy in transplant patients: Plasmaphere-sis post-renal transplantation. Pediatr. Transplant. 2003; 7(S4): 118.6. Pardon A., Audard V., Caillard S. i wsp. Risk factors andoutcome of focal and segmental glomerulosclerosis re-currence in adult renal transplant recipients. Nephrol. Dial.Transplant. 2006; 21: 1053–1059.7. Masutani K., Katafuchi R., Ikeda H. i wsp. Recurrent nephro-tic syndrome after living-related renal transplantation resistantto plasma exchange: report of two cases. Clin. Transplant.2005; 19 (S14): 59–64.8. Hristea D., Hadaya K., Marangon N. i wsp. Successful treat-ment of recurrent focal segmental glomerulosclerosis afterkidney transplantation by plasmapheresis and rituximab.Transplant. Int. 2007; 20: 102–105.9. Yabu J.M., Ho B., Scandling J.D., Vincenti F. Rituximabfailed to improve nephrotic syndrome in renal transplantpatients with recurrent focal segmental glomerulosclerosis.Am. J. Transplant. 2008; 8: 222–227.10. Gallon L., Chhabra D. Anti-CD20 monoclonal antibody (ritu-ximab) for the treatment of recurrent idiopathic membra-nous nephropathy in a renal transplant patients. Am.J. Transplant. 2006; 6: 3017–3021.11. Pirruccello S.J., Johnson D.R. Reagents for flow cytometry:monoclonal antibodies and hematopoietic cell antigens.W: Keren D.F., Hanson C.A., Hanson P.E. (red.). Flow cytome-try and clinical diagnosis. ASCP, Chicago 1994; 56–91.12. Johnson P.W., Glennie M. Rituximab: mechanisms and ap-plications. Br. J. Cancer 2001; 85: 1609–1623.13. Pescovitz M.D. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal anti-body: history and mechanism of action. Am. J. Transplant.2006; 6: 859–866.249Wioletta Jarmużek i wsp., Skuteczność rituximabu w leczeniu nawrotu zespołu nerczycowego po transplantacji nerki14. Guigonis V., Dallocchio A., Baudouin V. i wsp. Rituximabtreatment for severe steroid- or cyclosporine dependentnephrotic syndrome: a multicentric series of 22 cases. Pediatr.Nephrol. 2008; 23: 1269–1279.15. Ahmed M.S., Wong C.F. Rituximab and nephrotic syndrome:a new therapeutic hope? Nephrol. Dial. Transplant. 2008;23: 11–17.16. Bagga A., Sinha A., Moudgil A. Rituximab in patients withsteroid resistant nephrotic syndrome. N. Engl. J. Med. 2007;356: 2751–2752.17. Benz K., Dotsch J., Rascher W. i wsp. Change of the courseof steroid- dependent nephrotic syndrome after rituximabtherapy. Pediatr. Nephrol. 2004; 19: 794–797.18. Kamar N., Faguer S., Esposito L. i wsp. Treatment of focalsegmental glomerular sclerosis with rituximab: 2 case re-ports. Clinical Nephrology 2007; 67: 250–254.19. Vieira C.A., Agarwal A., Book B.K. i wsp. Rituximab forreduction of anti-HLA antibodies in patients awaiting renaltransplantation: safety, pharmacodynamics and pharmaco-kinetics. Transplantation 2004; 77: 524–548.20. Faguer S., Kamar N., Guilbeaud-Frugier C. i wsp. Rituxi-mab therapy for acute humoral rejection after kidney trans-plantation. Transplantation 2007; 83: 1277–1280.21. Goldstein M.J., Lee S., Guarrera J.V. i wsp. Rituximab res-cue therapy for refractory antibody mediated rejection afterkidney transplantation. Am. J. Transpl. 2005; 5 (S11): 397––398.22. Tyden G., Kumlien G., Genberg H. i wsp. ABO incompatiblekidney transplantations without splenectomy, using antigen--specific immunoadsorption and rituximab. Am. J. Trans-plant. 2005; 5: 145–148.23. Meyer I.N., Thaiss F., Stahl A.L. Immunoadsorption andrituximab therapy in a second living-related kidney trans-plant patient with recurrent focal segmental glomeruloscle-rosis. Transpl. Int. 2007; 20: 1066–1069.24. Ruggenenti P., Churchiu C., Brusegan V. i wsp. Rituximab inidiopathic membranous nephropathy: a one year prospec-tive study. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 1851–1857.25. Cravedi P., Ruggenenti P., Sghirlanzoni M., Remuzzi G.Table titrating rituximab to circulating B cells to optimizelymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephro-pathy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2: 932–937.26. Hickson L.T., Gera M., Amer H. i wsp. Kidney transplanta-tion for primary focal segmental glomerulosclerosis: out-comes and response to therapy for recurrence. Transplan-tation 2009; 87: 1232–1239.

Skuteczność rituximabu w leczeniu nawrotu zespołu nerczycowego po transplantacji nerki o przebiegu klinicznym zależnym od plazmaferezy - opis przypadku

https://journals.viamedica.pl/forum_nefrologiczne/article/download/10417/8887

Skuteczność rituximabu w leczeniu nawrotu zespołu nerczycowego po transplantacji nerki o przebiegu klinicznym zależnym od plazmaferezy - opis przypadku

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals