Obecność translokacji t(4;14)(p16;q32) stanowi niekorzystny rokowniczo czynnik prognostyczny u chorych z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego (PCM). Wprowadzenie do leczenia bortezomibu przyczyniło się do wydłużenia czasu całkowitego przeżycia, a według niektórych autorów — nawet zniesienia niekorzystnego wpływu translokacji na rokowanie. W pracy przedstawiono opis przypadku 37-letniego chorego z rozpoznaniem PCM IgG lambda, u którego zastosowanie strategii leczenia opartej na bortezomibie w leczeniu indukującym i konsolidującym po autolo­gicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych doprowadziło do długotrwałej odpowiedzi całkowitej.The t(4;14)(p16;q32) is associated with poor prognosis in the patients diagnosed with plasma cell myeloma (PCM). The introduction of bortezomib has improved overall survival and according to some authors has almost completely overcome the poor prognostic impact of t(4;14). Presented case report is 37-years old patient with newly diagnosed PCM IgG lambda. The induction and consolidation treatment after autologous hematopoietic stem cell transplantation based on bortezomib has resulted in sustained complete response

Janus, Agnieszka

Polish

Via Medica Journals

20 www.hematologia.viamedica.plOPIS PRZYPADKUHematologia 2015, tom 6, supl. A, 20–23 DOI: 10.5603/Hem.2015.0005Copyright © 2015 Via MedicaISSN 2081–0768Adres do korespondencji: Agnieszka Janus, Klinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny, ul. Ciołkowskiego 2,  93–510 Łodź, email: agnieszka_janus@poczta.onet.plBortezomib w leczeniu  szpiczaka plazmocytowego z t(4;14)Bortezomib in the treatment of plasma cell myeloma with t(4;14)Agnieszka JanusKlinika Hematologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Mikołaja Kopernika, ŁódźStreszczenieObecność translokacji t(4;14)(p16;q32) stanowi niekorzystny rokowniczo czynnik prognostyczny u chorych z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego (PCM). Wprowadzenie do leczenia borte-zomibu przyczyniło się do wydłużenia czasu całkowitego przeżycia, a według niektórych autorów — nawet zniesienia niekorzystnego wpływu translokacji na rokowanie. W pracy przedstawiono opis przypadku 37-letniego chorego z rozpoznaniem PCM IgG lambda, u którego zastosowanie strategii leczenia opartej na bortezomibie w leczeniu indukującym i konsolidującym po autolo-gicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych doprowadziło do długotrwałej odpowiedzi całkowitej.Słowa kluczowe: szpiczak plazmocytowy, t(4;14), bortezomibHematologia 2014; 6, supl. A: 20–23AbstractThe t(4;14)(p16;q32) is associated with poor prognosis in the patients diagnosed with plasma cell myeloma (PCM). The introduction of bortezomib has improved overall survival and according to some authors has almost completely overcome the poor prognostic impact of t(4;14). Presented case report is 37-years old patient with newly diagnosed PCM IgG lambda. The induction and consoli-dation treatment after autologous hematopoietic stem cell transplantation based on bortezomib has resulted in sustained complete response.Key words: plasma cell myeloma, t(4;14), bortezomibHematologia 2014; 6, supl. A: 20–23WprowadzenieBadania nad patogenezą szpiczaka plazmo-cytowego (PCM, plasma cell myeloma) definiują dwa główne zdarzenia onkogenne prowadzące do rozwoju pełnoobjawowej choroby. Są to aberracje chromosomowe strukturalne typu translokacji wzajemnych z zaangażowaniem genu kodującego łańcuch ciężki immunoglobulin (14q32) i aberracje ilościowe typu hiperploidii. Obecność translokacji w obrębie chromosomu 14 stwierdza się u 50% chorych na PCM. U 15% chorych jest to translo-kacja t(4;14)(p16;q32) stanowiąca niekorzystny rokowniczo czynnik prognostyczny [1]. Poniżej przedstawiono opis przypadku chorego z wyżej wymienioną translokacją.21www.hematologia.viamedica.plAgnieszka Janus, Bortezomib w leczeniu szpiczaka plazmocytowego z t(4;14)Opis przypadkuPacjent w wieku 37 lat zgłosił się do leka-rza rodzinnego z powodu utrzymującego się od 3 miesięcy opasującego bólu żeber i narastającego osłabienia. Ze względu na stwierdzaną w morfologii niedokrwistość normocytową normochromiczną (stężenie hemoglobiny [Hb] 10,4 g/dl, średnia objętość krwinki [MCV, mean cellular volume] 95 fl, średnie stężenie hemoglobiny w krwinkach czerwonych [MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration] 35 g/dl) pacjenta z podejrzeniem krwawienia skierowano na rejonowy oddział chorób wewnętrznych. Tam skonsultowano go chirurgicz-nie i wykonano komplet badań endoskopowych (gastroskopia, kolonoskopia), nie stwierdzając odchyleń od normy. Jednocześnie w badaniach biochemicznych obserwowano hiperproteinemię i obecność piku białka monoklonalnego w proteino-gramie. Pacjenta z podejrzeniem PCM przeniesiono do Kliniki Hematologii w Łodzi w celu uzupełnienia diagnostyki i rozpoczęcia leczenia.W czasie przyjęcia na oddział w badaniach do-datkowych stwierdzono hiperproteinemię — stęże-nie białka całkowitego 13 g/dl (norma 6,4–8,3 g/dl), wysokie stężenie IgG — 96,24 g/l (norma 6,9–14 g/l) i obniżone wartości pozostałych immunoglobulin: IgA — 0,28 g/l (norma 0,7–4 g/l), IgM — 0,06 g/l (norma 0,34–2,40 g/l), podwyższone stężenie wol-nych łańcuchów lekkich lambda — 22,53 g/l (nor-ma 0,93–2,42 g/l), prawidłowe stężenie wolnych łańcuchów lekkich kappa — 18,68 mg/l (norma 5,71–26,30 mg/l) i obniżoną wartość wyrażającą stosunek kappa/lambda — 0,03 (norma 1,2–2,9). W badaniu metodą immunofiksacji potwierdzono obecność białka monoklonalnego klasy IgG lam-bda w surowicy i w moczu. Parametry nerkowe i aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH, lactate dehydrogenase) pozostawały w granicach normy. Stężenie b2-mikroglobuliny wynosiło 4,76 mg/l (norma 0,8–2,2 mg/dl), albumin nato-miast — 49,15 g/l (norma 53–66 g/l). W cytolo-gicznej ocenie aspiratów szpiku uwidoczniono lity naciek plazmatycznokomórkowy stanowiący 73,5% komórkowości szpiku. W badaniu cytogenetycznym potwierdzono obecność kariotypu prawidłowego 46, XY i izolowanej translokacji t(4;14) (p16;q32). Na podstawie całości obrazu klinicznego i wyko-nanych badań ostatecznie rozpoznano PCM IgG lambda o II stopniu zaawansowania według Mię-dzynarodowego Systemu Prognostycznego (ISS, International Staging System), o pośrednim ryzyku cytogenetycznym — t(4;14)(p16;q32), w III sta-dium zaawansowania według skali Durie-Salmona. Włączono leczenie I linii według schematu CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon). Po dwóch cyklach leczenia (grudzień 2012–styczeń 2013) obserwowano progresję kliniczną pod po-stacią nasilenia dolegliwości bólowych odcinka lędźwiowego kręgosłupa wymagających podawania narkotycznych leków przeciwbólowych i dalszą anemizację. Włączono leczenie II linii według sche-matu VCD (bortezomib, cyklofosfamid, deksame-tazon), uzyskując po czterech cyklach (maj 2013 r.) bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR, very good partial response). Pacjenta zakwalifikowano do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-HSCT, autologous hematopoietic stem cell transplantation).W wyniku przeszczepienia (21 lipca 2013 r.) uzyskano całkowitą remisję (CR). W ramach le-czenia konsolidującego po auto-HSCT podano dodatkowo dwa cykle VCD (listopad–grudzień 2013 r.). Obecnie pacjent w CR pozostaje pod opieką poradni hematologicznej — ostatnia wizyta w grudniu 2014 roku.DyskusjaW 2011 roku Karlin i wsp. [1] opublikowali analizę kliniczną chorych z PCM i t(4;14). W chwili rozpoznania u 50% ze 102 analizowanych chorych stwierdzano wysokie stężenie b2-mikroglobuliny, częstszą obecność białka monoklonalnego klasy IgA (46%), współistnienie del(13) (90%) i del(17) (25%), III stopień zaawansowania według ISS (34%). Odsetek odpowiedzi na leczenie I linii (VAD [winkrystyna, adriblastyna, deksametazon] — 33 chorych, PAD (bortezomib, adriblastyna, deksametazon) — 13 chorych, talidomid, deksa-metazon [TD] — 10 chorych) i wysokodawkowaną chemioterapię wspomaganą auto-HSCT nie różnił się w porównaniu z chorymi bez t(4;14). Wysoki odsetek CR i VGPR po leczeniu nie korelował jednak z dłuższym przeżyciem całkowitym (OS, overall survival). Czas wolny od progresji (PFS, progression-free survival) choroby w tej grupie wynosił 9,9 miesiąca, a nawroty charakteryzowały się wyjątkowo agresywnym przebiegiem z obrazem wtórnej białaczki plazmatycznokomórkowej, ostrą niewydolnością nerek, powstawaniem pozaszpiko-wych ognisk choroby i opornością na leczenie [1].Poprawę wyników leczenia w grupie chorych z t(4;14), wydłużenie OS, a — według niektórych autorów — nawet zniesienie niekorzystnego wpły-wu na rokowanie obserwowano po wprowadzeniu do leczenia schematów I linii opartej na bortezo-mibie [2].22Hematologia 2015, tom 6, supl. Awww.hematologia.viamedica.plBortezomib jest pierwszym zarejestrowanym w terapii PCM lekiem należącym do klasy inhibito-rów proteasomu. Mechanizm działania bortezomibu obejmuje silne i odwracalne blokowanie aktywności chymotrypsynopodobnej proteasomu 26S prowa-dzące do zahamowania degradacji różnych białek w komórce. W przypadku terapii PCM jednym z istotniejszych efektów bortezomibu jest praw-dopodobnie zahamowanie aktywności czynnika transkrypcyjnego kB (NF-kB, nuclear transcription factor kB) wskutek zablokowania degradacji jego inhibitora kB (I-kB) [3].Podstawą wprowadzenia bortezomibu do stan-dardu leczenia były wyniki badania VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma), które służyło porównaniu skuteczności leczenia według schematu VMP (bortezomib, melfalan, prednizon) z terapią zgodnie ze schematem MPT (melfalan, prednizon, talidomid) w I linii u chorych niekwalifikujących się do auto-HSCT. Wstępne analizy wykazały wówczas istotnie wyższy odsetek odpowiedzi, OS i wyższy odsetek CR w grupie leczonej według schematu VMP — niezależnie od istniejącego ryzyka cytogenetyczego, w tym t(4;14) [4]. Aktualizacja wyników tego badania po 5 latach potwierdza utrzymujące się znaczne (31%) obniżenie ryzyka zgonu w grupie leczonej według schematu VMP. Dodatkowa analiza bezpieczeństwa stosowania tego schematu nie dowiodła zwiększo-nego ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów [5].W końcowym raporcie randomizowanego bada-nia połączonych grup nordyckiej HOVON (Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) i niemieckiej DSMM (Deutsche Studiengruppe Mul-tiples Myelom) porównywano skuteczność leczenia indukującego zgodnie ze schematem PAD w po-równaniu ze schematem VAD i leczenia podtrzy-mującego, odpowiednio: bortezomibem w porów-naniu z talidomidem po auto-HSCT (pojedynczym — HOVON lub podwójnym — DSMM). Trzyletnie OS chorych z t(4;14) leczonych według schematu PAD wynosiło 66% w porównaniu z 44% leczonych według schematu VAD. Ponadto, w grupie niemie-ckiej, wśród chorych leczonych bortezomibem i poddanych tandemowemu przeszczepieniu 3-let-nie OS u chorych z t(4;14) nie różniło się istotnie od OS chorych bez t(4;14) — 78% w porównaniu z 87%. Bortezomib był również mniej toksyczny w leczeniu podtrzymującym niż talidomid (odsetki wyłączenia z badania z powodu toksyczności: 9% v. 31%) [6, 7].Podobne wyniki uzyskano w badaniu grupy włoskiej, w którym chorych z nowo rozpoznanym PCM poddano randomizacji do leczenia I linii we-dług schematu VTD w porównaniu z TD, a następnie do leczenia konsolidującego zgodnie ze schematem VTD w porównaniu z TD po tandemowym prze-szczepieniu auto-HSCT. Trzyletnie PFS w grupie chorych leczonych bortezomibem z t(4;14) i bez niej nie różniło się istotnie (65% v. 61%), było natomiast znamiennie dłuższe niż u chorych leczonych według schematu TD (60% v. 48%) [8].Analiza retrospektywna grupy francuskiej z zastosowaniem podobnego protokołu dotyczyła leczenia indukującego zgodnie ze schematem VTD, auto-HSCT i leczenia konsolidującego według tego schematu po auto-HSCT w porównaniu z brakiem leczenia konsolidującego po auto-HSCT. Autorzy wykazali, że zastosowanie konsolidacji zwiększa odsetek CR (52% v. 30%), zmniejsza odsetek nawrotów (21% v. 45%) i wydłuża przewidywany 4-letni czas przeżycia (91% v. 84%) [9].PodsumowaniePrzedstawiony opis przypadku i aktualny przegląd piśmiennictwa potwierdzają skuteczność leczenia skojarzonego z bortezomibem u chorych z obecnością t(4;14). Intensyfikacja terapii za po-mocą auto-HSCT i leczenia konsolidującego borte-zomibem po przeszczepieniu wydaje się skuteczną strategią postępowania w tej szczególnej grupie chorych [10].Piśmiennictwo1. Karlin L., Soulier J., Chandesris O. i wsp. Clinical and biological features of t(4;14) multiple myeloma: a prospective study. Leuk. Lymphoma 2011; 52: 238–246.2. Bergsagel P.L., Mateos M.V., Gutierrez N.C., Rajkumar S.V., San Miguel J.F. Improving overall survival and overcoming ad-verse prognosis in the treatment of cytogenetically high-risk multiple myeloma Blood 2013; 121: 884–892.3. Jamroziak K. Terapia nawrotowego i opornego szpiczaka plazmo-cytowego. Hematologia 2011; 2: 116–130.4. Richardson P., Schlag R., Khuageva N. i wsp. Characterization of haematological parameters with bortezomib-melphalan-pred-nisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed mye-loma, with evaluation of long-term outcomes and risk of throm-boembolic events with use of erythropoiesis-stimulating agents: analysis of the VISTA trial. Br. J. Haematol. 2011; 153: 212–221.5. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K. i wsp. Persistent over-all survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-pred-nisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 448–455.6. Scheid C., Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G. i wsp. Bortezomib before and after autologous stem cell transplantation over-comes the negative prognostic impact of renal impairment in newly diagnosed multiple myeloma: a subgroup analysis from the HOVON-65/GMMG-HD4 trial. Haematologica 2014; 99: 148–154.23www.hematologia.viamedica.plAgnieszka Janus, Bortezomib w leczeniu szpiczaka plazmocytowego z t(4;14)7. Sonneveld P., Schmidt-Wolf I.G., van der Holt B. i wsp. Borte-zomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J. Clin. Oncol. 2012; 30: 2946–2955.8. Cavo M., Pantani L., Petrucci M.T. i wsp. Bortezomib-thalido-mide-dexamethasone is superior to thalidomide-dexamethasone as consolidation therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2012; 120: 9–19.9. Leleu X., Fouquet G., Hebraud B. i wsp. Consolidation with VTd significantly improves the complete remission rate and time to progression following VTd induction and single autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Leukemia 2013; 27: 2242–2244.10. McCarthy P.L., Hahn T. Strategies for induction, autologous hematopoietic stem cell transplantation, consolidation, and main-tenance for transplantation-eligible multiple myeloma patients. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013; 2013: 496–503.

Bortezomib in the treatment of plasma cell myeloma with t(4;14)

https://journals.viamedica.pl/hematologia/article/download/43589/29979

Bortezomib in the treatment of plasma cell myeloma with t(4;14)

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals