Pietrys, Danuta

Polish

Via Medica Journals

169www.jtm.viamedica.plSPRAWOZDANIEJournal of Transfusion Medicine2010, tom 3, nr 4, 169–171Copyright © 2010 Via MedicaISSN 1689–6017Adres do korespondencji: lek. Danuta Pietrys, Oddział Onkologii i Hematologii Dziecięcej UniwersyteckiegoSzpitala Dziecięcego w Krakowie, e-mail: pietrys_d@tlen.plNowe strategie leczniczePrzegląd sesji XXIX Kongresu Światowego Stowarzyszenia Chorychna Hemofilię, Buenos Aires (Argentyna), 10–14 lipca 2010 rokuNew therapeutic strategiesReviews from the XXIX World Federation of Hemophilia CongressBuenos Aires (Argentina), 10–14 July 2010Danuta PietrysOddział Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecięcego w KrakowiePodczas XXIX Kongresu Światowego Stowa-rzyszenia Chorych na Hemofilię doktor ClaudeNegrier z Francji omówił postępy w pracach nadnowymi kierunkami w leczeniu hemofilii.W wyniku wydłużenia czasu półtrwania czyn-ników krzepnięcia spowodowanym modyfikacją ichcząsteczek, chorzy na hemofilię będą mogli otrzy-mywać koncentraty raz w tygodniu, a nawet rza-dziej. Przykładem takiej modyfikacji może być pe-gylacja cząsteczki czynnika VIII lub IX, w wynikuktórej dochodzi do obniżenia ich klirensu poprzezzmniejszenie oddziaływania pomiędzy czynnikiema jego receptorem LRP1 (low-density lipoprotein re-ceptor-related protein 1). Dotychczas przeprowadzo-no badanie kliniczne I i II fazy z zastosowaniempreparatu o nazwie BAY 79-4980, obserwując wydłu-żenie czasu wolnego od krwawień. Prace nad stwo-rzeniem rekombinowanego, pegylowanego czynni-ka VII doprowadziły do przedłużenia czasu półtrwa-nia rVIIa z 2,5 do niemal 15 godzin, co stwierdzonow badaniach prowadzonych z udziałem ludzi.Z kolei modyfikacje cząsteczek białka polegają-ce na zamianie niektórych aminokwasów mają na celuzwiększenie ich zdolności wiązania z aktywnymi pep-tydami, a tym samym na zwielokrotnienie generacjitrombiny i powstawanie bardziej stabilnego skrzepu.Kolejne generacje rekombinowanych czynni-ków krzepnięcia nie tylko zwiększają bezpieczeń-stwo poprzez całkowitą eliminację zanieczyszczeńbiałkami ludzkimi czy zwierzęcymi, ale poprawiająich farmakokinetykę i obniżają koszty produkcji.Prowadzi się również próby wyhodowaniatransgenicznych zwierząt, na przykład królików,kóz, świń, których mleko zawierałoby w dużym stę-żeniu czynniki krzepnięcia, które można by następ-nie wyizolować.Chociaż terapia genowa hemofilii nie jest na ra-zie dostępna, dokonano już znacznego postępuw tej dziedzinie. Warunkiem powodzenia jest uzy-skanie długoczasowej ekspresji podawanego genu.W tym celu przenoszone geny należy wprowadzićdo komórek macierzystych lub długo żyjących ko-mórek postmitotycznych, na przykład komórekmięśni, nerwów czy hepatocytów. Bada się wielesposobów przenoszenia genów, między innymiz zastosowaniem wektorów retrowirusowych czyadenowi-rusowych. Dotychczas uzyskano obiecu-jące wyniki na modelach zwierzęcych, przenoszącgeny czynnika VIII, IX i VIIa za pomocą wektorówz adenowirusami (AAV, adeno-associated wirus).Postawiono hipotezę, że ekspresja genu przenie-sionego do hepatocyta za pomocą wektora AAVsprzyja tolerancji uzyskanego w ten sposób pro-duktu, a tym samym zmniejsza ryzyko wytworze-nia się inhibitora  [1].Ciekawe doniesienia dotyczyły miejscowej te-rapii genowej, ukierunkowanej na stawy, przepro-wadzonej na małych zwierzętach. Geny czynnika IXsprzężone z wektorem wirusowym podawano dostawów, w wyniku czego dochodziło do wzrostuaktywności czynnika w jamie stawowej, zmniejsze-nia częstości krwawień i znacznie mniejszego za-170Journal of Transfusion Medicine 2010, tom 3, nr 4www.jtm.viamedica.plawansowania zmian zwyrodnieniowych w porówna-niu ze stawami nieleczonymi w ten sposób.Hemofilia u noworodkówOkoło 1/3 przypadków hemofilii powodujemutacja spontaniczna. U 50–70% dzieci z hemofiliąrozpoznanie jest stawiane w okresie noworodko-wym. Należy wziąć pod uwagę wrodzone zaburze-nia krzepnięcia krwi u dzieci z objawami krwotocz-nymi, nawet w przypadku braku obciążenia rodzin-nego. Jeśli wywiad rodzinny jest dodatni, należyprzedsięwziąć stosowne środki ostrożności w okre-sie porodu. Sposób zakończenia ciąży nie ma wpły-wu na częstość występowania krwawień wewnątrz-czaszkowych (ICH, intracranial haemorrhage), jed-nak komplikacje okołoporodowe mogą zwiększyćich liczbę. Konieczność zastosowania próżnociąguczy kleszczy oraz przedłużający się poród stanowiąwskazanie do cięcia cesarskiego. W przypadku po-rodu urazowego należy włączyć profilaktykę krwa-wień, nawet przy ujemnym wyniku badań obrazo-wych. Rozpoznanie ICH jest bezwzględnym wska-zaniem do intensywnego leczenia substytucyjnegowysokimi dawkami czynnika krzepnięcia.Zabieg obrzezania chłopców nie jest na ogółwykonywany ze wskazań medycznych. Do krwa-wień dochodzi w około 50% przypadków ciężkiejhemofilii, przy czym ich częstość zależy od stoso-wanej metody. Przed zabiegiem należy podać kon-centrat czynnika krzepnięcia.ProfilaktykaDotychczas nie ustalono ostatecznie wytycz-nych dotyczących optymalnego czasu rozpoczęciai algorytmu prowadzenia profilaktyki pierwotnej.Decyzję podejmują wspólnie rodzice i zespół me-dyczny prowadzący pacjenta. Podstawą do wprowa-dzenia programów profilaktyki w poszczególnychkrajach jest analiza kosztów i zysków. Profilaktykajest możliwa, jeśli zaopatrzenie w poszczególneczynniki osiąga poziom 1 lub 2 jednostek na miesz-kańca w skali roku. W 1999 roku profilaktykę sto-sowano u 16,7% populacji chorych na hemofilię,a w 2009 roku u 24,3%. Jednocześnie, częstość sto-sowania w profilaktyce centralnych dostępów na-czyniowych spadła w tym czasie z 12,4% do 9,9%.Kathelijn Fischer (Dania) [2] omówiła zagadnie-nie indywidualizacji profilaktyki i leczenia. Pierw-sze krwawienia dostawowe pojawiają się na ogółmiędzy 0,2 a 5,8 rokiem życia. Wiek wystąpieniapierwszego krwawienia stanowi zapowiedź fenoty-pu choroby — im wcześniej, tym więcej krwawień.Częstość krwawień wzrasta do 7., 8. roku życiai zależy od aktywności fizycznej. Czas półtrwaniaczynnika VIII rośnie z wiekiem od 9,3 godz. (7,5––12 godz.) pomiędzy 1. a 6. rokiem życia do11,1 godz. (8,5–15,4 godz.) pomiędzy 10. a 65. ro-kiem życia, w związku z czym maleje tygodniowezapotrzebowanie na czynnik w przeliczeniu na ki-logram masy ciała. Na podstawie badania porównaw-czego dotyczącego skuteczności profilaktykiw Szwecji i Holandii stwierdzono, że większe daw-ki czynnika zmniejszają liczbę krwawień. Przytoczo-ne dane wskazują na konieczność uwzględniania,przy ustalaniu schematu leczenia dla poszczegól-nych pacjentów, między innymi takich aspektów,jak: fenotyp choroby, aktywność fizyczna i wiek.InhibitorPomimo długotrwałych, intensywnych badańnad powstawaniem przeciwciał przeciwko czynni-kowi VIII i IX, nadal pozostaje niejasna przyczynatego najpoważniejszego obecnie powikłania lecze-nia hemofilii. Opisano czynniki zależne od pacjenta(tzw. „niezmienne”) i potencjalne środowiskowe(tzw. „zmienne”). Prowadzone obecnie badaniakoncentrują się na genotypowych i immunofenoty-powych zależnościach prowadzących do powstawa-nia tak zwanych niebezpiecznych sygnałów dla ukła-du immunologicznego. Omawiano rolę różnychaspektów leczenia, między innymi rodzaju stosowa-nego czynnika krzepnięcia. W kilku doniesieniachodnotowano częstsze występowanie inhibitorau pacjentów leczonych czynnikami rekombinowa-nymi w porównaniu z otrzymującymi koncentratyosoczopochodne. Jednak wyniki innych prowadzo-nych na szeroką skalę badań — Coalitions and Ne-tworks for Active Living study (CANAL), EuropeanHaemophilia Safety Surveillance (EUHASS) nie po-twierdziły tych obserwacji. Analiza immuno-genności koncentratów jest utrudniona, międzyinnymi przez różnice w sposobie oznaczania inhi-bitora, heterogenność badanej populacji, wynika-jącej nie tylko z ciężkości choroby, ale różnychczynników ryzyka mogących odgrywać rolę w po-wstawaniu inhibitora, takich jak: rasa, rodzaj mu-tacji, wiek rozpoczęcia leczenia czy stosowanieróżnych koncentratów. Profesor Alessandro Grin-geri (Włochy) [3] poinformował o planowanym,prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodko-wym programie badawczym Survey of Inhibitors inPlasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET) mają-cym na celu udzielenie ostatecznej odpowiedzi napytania dotyczące różnic w immunogenności kon-centratów czynnika VIII.171www.jtm.viamedica.plDanuta Pietrys, Nowe strategie leczniczeDoktor Donna DiMichele (Stany Zjednoczone)[4, 5] przedstawiła wstępnie wyniki zakończonegoniedawno międzynarodowego prospektywnego, ran-domizowanego badania dotyczącego wywoływaniaimmunotolerancji, którego wynik wykazał znacząceklinicznie różnice pomiędzy terapią wysokimi i ni-skimi dawkami czynnika. Pacjenci otrzymujący ni-skie dawki czynnika potrzebowali dwa razy więcejczasu na eliminację inhibitora, osiągnięcie prawidło-wego odzysku oraz czasu półtrwania, a tym samymspełnienie kryteriów uzyskania tolerancji immuno-logicznej niż chorzy leczeni wysokimi dawkami.Rodzaj stosowanego koncentratu (rekombinowany v.osoczopochodny) nie wpłynął na szybkość elimina-cji inhibitora. W badaniu nie stwierdzono wpływuzakażeń centralnych dostępów naczyniowych (por-ty naczyniowe i cewniki zewnętrzne) na wyniki le-czenia. W grupie stosującej niskie dawki czynnikaobserwowano natomiast więcej krwawień, szczegól-nie przed uzyskaniem ujemnego miana inhibitora.Piśmiennictwo1. Cao O., Hoffman B.E., Moghimi B. i wsp. Impact of the underly-ing mutation and the route of vector administration on immuneresponses to factor IX in gene therapy for hemophilia B. Mol.Ther. 2009; 17 (10): 1733–1742.2. Collins P.W., Blanchette V.S., Fischer K. i wsp.; rAHF-PFMStudy Group. Break-through bleeding in relation to predictedfactor VIII levels in patients receiving prophylactic treatmentfor severe hemophilia A. J. Thromb. Haemost. 2009; 7 (3):413–420.3. Batorova A., High K.A., Gringeri A. Special lectures in haemo-philia management. Haemophilia 2010;16 (supl. 5): 22–28.4. DiMichele D. Immune tolerance therapy for factor VIII inhibi-tors: moving from empiricism to an evidence-based approach.J. Thromb. Haemost. 2007; 5 (supl. 1): 143–150, review.5. Hay C.R.M., Goldberg I., Foulkes M., DiMichele D.M.; on behalfof the International Immune Tolerance Study Group. Interna-tional prospective randomized immune tolerance (ITI) study:interim analysis of therapeutic efficacy and safety. Haemophilia2010; 16: 405 (abstract P5).

Nowe strategie lecznicze Przegląd sesji XXIX Kongresu Światowego Stowarzyszenia Chorych na Hemofilię, Buenos Aires (Argentyna), 10&#8211;14 lipca 2010 roku

https://journals.viamedica.pl/journal_of_transfusion_medicine/article/download/28416/23208

New therapeutic strategies Reviews from the XXIX World Federation of Hemophilia Congress Buenos Aires (Argentina), 10–14 July 2010

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals

New therapeutic strategies Reviews from the XXIX World Federation of Hemophilia Congress Buenos Aires (Argentina), 10&#8211;14 July 2010

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals

New therapeutic strategies Reviews from the XXIX World Federation of Hemophilia Congress Buenos Aires (Argentina), 10–14 July 2010