Szczepański, Tomasz

Polish

Via Medica Journals

66 www.fce.viamedica.plsprawozdanieJournal of Transfusion Medicine 2013, tom 6, nr 2, 66–68Copyright © 2013 Via Medicaissn 1689–6017Postępy w doustnej terapii chelatującej  w świetle doniesień Konferencji Amerykańskiego  Towarzystwa Hematologów w 2012 rokuNew developments in oral iron chelation therapy presented during  the American Society of Hematology Annual Meeting in 2012Tomasz SzczepańskiKatedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu MedycznegoJ. Transf. Med. 2013; 6: 66–68Od momentu wprowadzenia do praktyki kli-nicznej leku deferazyroks (preparat doustny Exja-de®), doustna terapia chelatująca cieszy się coraz większym zainteresowaniem. Znalazło to również odzwierciedlenie w kilkudziesięciu doniesieniach zjazdowych przedstawionych w trakcie Konferen-cji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów (ASH, American Society of Hematology) w grudniu 2012 roku w Atlancie.Z dużym zainteresowaniem została przyjęta prezentacja wyników prospektywnego badania MDS0306 włoskiej grupy GIMEMA oceniającego terapię chelatującą lekiem deferazyroks u pacjen-tów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS, myelodysplastic syndrome) uzależnionymi od prze-toczeń. Badaniem objęto 152 kolejnych pacjentów z MDS niższego ryzyka w wieku 66–77 lat, którzy wcześniej otrzymali co najmniej 20 transfuzji koncentratu krwinek czerwonych. Pacjenci otrzy-mywali deferazyroks w dawce wstępnej 20 mg/kg. Planowany roczny okres trwania badania udało się osiągnąć u mniej niż połowy pacjentów, głównie z powodu przedwczesnego przerwania przyjmowania leku (28%) lub progresji choroby (25%). Co cieka-we, przerwanie pobierania leku było rzadko spo-wodowane działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem, co wskazuje na ogólną cechę badanej popu-lacji, najpewniej związaną z wiekiem. Jedynie 30% działań niepożądanych miało związek z podawaniem deferazyroksu, przy czym jedynie 7% osiągnęło III lub IV stopień w skali toksyczności. U pacjentów przyjmujących lek obserwowano znamienne obni-żanie się stężenia ferrytyny, a co szczególnie istot-ne poprawę stanu układu czerwono-krwinkowego i redukcję częstości przetoczeń. Na początku badania mediana liczby przetoczeń wynosiła trzy na mie-siąc, a po roku spadła do jednego na miesiąc (p < 0,001). Prawie 20% pacjentów, którzy ukończyli badanie, nie wymagało pod koniec badania trans-fuzji koncentratu krwinek czerwonych. Manabu Hirai i wsp. ze szpitali uniwersyte-ckich w Osace z Japonii również oceniali skutecz-ność i tolerancję deferazyroksu w grupie 34 pacjen-tów z MDS i 13 z niedokrwistością aplastyczną. Aby zapobiec działaniom niepożądanym mogącym spowodować przedwczesne wycofanie się pa-cjentów z badania, stosowano niskie dawki leku (śr. 6,3 mg/kg). Uzyskano znamienne obniżenie się stężenia ferrytyny w surowicy, a leczenie przerwa-no u jedynie 13% pacjentów wyłącznie z powodu zaburzeń czynności nerek. U trzech pacjentów z anemią aplastyczną dzięki zastosowanemu lecze-niu (G-CSF [granulocyte colony-stimulating factor], cyklosporyna A, metenolon i deferazyroks) udało się osiągnąć stan uniezależnienia się od przetoczeń.Amer M. Zeidan i wsp. oceniali w amerykań-skiej grupie pacjentów Medicare wpływ doustnej terapii chelatującej deferazyroksem na wystąpienie schorzeń wiązanych z przeciążeniem żelazem (za-stoinowa niewydolność serca, cukrzyca, choroby tarczycy), działań niepożądanych leku (głównie choroba nerek) i śmiertelności u pacjentów z MDS. Deferazyroks stosowano średnio przez 29 tygodni u 544 (12%) spośród 4226 pacjentów z MDS (śr. wiek 77,7 roku). Im dłużej podawano deferazy-roks, tym proporcjonalnie zmniejszało się ryzyko śmierci pacjenta. Natomiast nie znaleziono po-twierdzenia związku podawania leku ze zmianą Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Tomasz Szczepański, Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej ŚUM, ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze, tel.: (32) 370 43 72, faks: (32) 370 43 79, e-mail: szczep57@poczta.onet.pl67www.jtm.viamedica.plTomasz Szczepański, Postępy w doustnej terapii chelatującej w świetle doniesień Konferencji ASH 2012ryzyka wystąpienia schorzeń nerek, chorób endo-krynologicznych i niewydolności serca.Glen A. Kennedy i wsp. z Royal Brisbane and Women’s Hospital (Brisbane, Australia) w sposób prospektywny oceniali skuteczność deferazyroksu w zapobieganiu przeciążenia żelazem pacjentów w trakcie leczenia indukującego/konsolidującego remisję ostrej białaczki szpikowej (AML, acute myeloblastic leukemia). Badanie zostało przepro-wadzone w sposób randomizowany — pacjenci albo otrzymywali deferazyroks w dawce 5–10 mg/ /kg/dobę p.o. z możliwością podwyższenia dawki do maksymalnie 40 mg/kg/dobę, albo nie otrzymywali w ogóle terapii chelatującej. Deferazyroks włą-czano, gdy stężenie ferrytyny wzrosło > 500 μg/l i kontynuowano aż do momentu uniezależnienia się od przetoczeń po zakończeniu chemioterapii. Bada-nie zakończono przedwcześnie z powodu nadmier-nej toksyczności ze strony przewodu pokarmowego i toksyczności związanych z zakażeniami u pacjen-tów leczonych deferazyroksem. Tak więc intensyw-na chemioterapia indukująca/konsolidująca w AML nie jest dobrym momentem do jednoczasowego stosowania terapii deferazyroksem.Bardzo ciekawe wyniki przyniosły badania eksperymentalne Su-Peng Yeh i wsp. ze Szpitala Uniwersyteckiego w Tajwanie oceniające wpływ deferazyroksu na linie komórkowe AML. Wykazuje on działanie indukujące apoptozę komórek bia-łaczkowych. Deferazyroks z jednej strony hamuje tworzenie wolnych rodników tlenowych wskutek leczenia doksorubicyną, a z drugiej strony nie wpływa negatywnie na działanie pro-apoptotyczne i cytotoksyczne doksorubicyny na linie komórkowe AML. Wyniki badań na komórkach serca szczurze-go wskazują na potencjalne działanie kardioprotek-cyjne deferazyroksu.Podczas Konferencji ASH 2012 podsumo-wano również wyniki badania wieloośrodkowego CICL670ADE02 w Niemczech oceniającego skutecz-ność i bezpieczeństwo deferazyroksu u pacjentów przeciążonych żelazem z przetoczeń po alloge-nicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (HSCT, human stem cell transplantation). Badana grupa składała się z 76 pacjentów będących 3–12 miesięcy po HSCT z potwierdzonym obciążeniem żelazem po przetoczeniu co najmniej 20 jednostek koncentratu krwinek czerwonych, zdefiniowanym jako stężenie ferrytyny ~ 1000 ng/ml, przy ujem-nych parametrach stanu zapalnego (CRP [C- reactive protein] < 10 mg/l). Deferazyroks podawano pół godziny przed lunchem, począwszy od dawki 10 mg/kg/dobę przez 52 tygodnie lub do osiągnięcia stężenia ferrytyny <500 ng/ml. Mediana czasu obserwacji po HSCT wynosiła 168 dni. Osiągnięto stałą redukcję stężenia ferrytyny, które pod koniec leczenia zostało zredukowane o 53% w porównaniu z wartościami wyjściowymi (p < 0,0001). Podaż deferazyroksu przerwano u 9,3% pacjentów z powodu progresji choroby, u jednego pacjenta z powodu niedokrwistości i u 13,2% z powodu toksyczności. Generalnie profil bezpieczeństwa był zbliżony do wcześniejszych badań. Doustna terapia chelatująca nie wpływała na stężenie cyklosporyny. Podsumowując, wynik badania wykazał, że dzienna dawka deferazyroksu 7,5–10 mg/kg jest wystarcza-jąco skuteczna i dobrze tolerowana w tak złożonej grupie pacjentów.Podstawowym, najczęstszym na świecie, acz bardzo rzadkim w Polsce wskazaniem do doustnej terapii chelatującej jest przeciążenie żelazem u pacjentów z talasemią. Na Kongresie ASH przed-stawiono między innymi wyniki dalszej obser-wacji pacjentów, którzy rok wcześniej ukończyli roczne randomizowane, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne II fazy z placebo — Assessment of Exjade in Nontransfusion--Dependent Thalassemia (THALASSA). Wynik badania wykazał znamiennie znaczniejsze obni-żenie stężenie żelaza w wątrobie (LIC, liver iron concentration), oceniane metodą magnetycznego rezonansu jądrowego, i stężenia ferrytyny w su-rowicy u pacjentów otrzymujących deferazyroks, przy podobnym profilu zdarzeń niepożądanych. U pacjentów z talasemią niewymagających przeto-czeń, ale przeciążonych żelazem, którzy przez cały czas badania otrzymywali deferazyroks, obserwo-wano po 2 latach dalsze obniżanie się LIC, średnio o 7,14 mg Fe/g suchej masy (dw), w tym u 39,1% pacjentów poniżej 5 mg Fe/g dw, a u 16,4% nawet poniżej 3 mg Fe/g dw. U pacjentów, którzy w fazie randomizowanej badania otrzymywali placebo, co powodowało wzrost LIC, roczna terapia doustna lekiem deferazyroks powodowała obniżenie tego parametru obciążenia żelazem. Dane te potwier-dzają skuteczność terapii chelatujacej, przy akcep-towalnym profilu zdarzeń niepożądanych (głównie infekcje górnych dróg oddechowych gorączka, bie-gunka, bóle głowy i nudności, bóle w nadbrzuszu, niedokrwistość, gastroenteritis).Przedstawiono również wyniki wieloośrodko-wego badania Evaluation of Patients’ Iron Chelation with Exjade® (EPIC), którym objęto 577 dzieci w 23 krajach obciążonych żelazem zależnym od transfuzji, głównie z powodu talasemii. Średni czas podaży deferazyroksu wyniósł prawie 102 tygodnie. Obserwowano średni spadek stężenia ferrytyny w surowicy o –528 ng/ml. W tej populacji pacjentów 68 www.jtm.viamedica.plJournal of Transfusion Medicine 2013, tom 6, nr 2najczęstszym działaniem niepożądanym było pod-wyższenie stężeń aminotransferaz wątrobowych (17%); obserwowano również wzrost stężenia kreatyniny u 10% pacjentów. Co najważniejsze, w populacji pediatrycznej doustna terapia chelatują-ca nie wpływała negatywnie na szybkość procesów wzrostowych dzieci.W kolejnym randomizowanym międzynarodo-wym badaniu wieloośrodkowym CORDELIA u 197 pacjentów z b-talasemią oceniało efektywność doust-nego deferazyroksu w porównaniu z deferoksaminą podawaną podskórnie w zmniejszaniu obciążenia serca żelazem. Akumulację żelaza w sercu mierzono za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego. Deferazyroks był co najmniej równie skuteczny jak deferoksamina w usuwania żelaza z serca. Bunchoo Pongtanakul i wsp. ze Szpitala Uni-wersyteckiego w Bangkoku ocenili wyniki doustnej terapii chelatującej deferazyroksem stosowanym dwa razy dziennie u pacjentów z talasemią zależ-nych od transfuzji, którzy nieadekwatnie odpo-wiadali na standardowe dawkowanie raz dziennie. Kryteria nieadekwatnej odpowiedzi zdefiniowano jako: 1) trend rosnący stężenia ferrytyny w surowi-cy lub 2) redukcja stężenia ferrytyny poniżej 30% wartości wyjściowych co najmniej w ciągu trzech kolejnych miesięcy, z co najmniej dwoma wartościa-mi > 1500 ng/ml i 3) przyjmowanie deferazyroksu raz dziennie w średniej dawce > 35 mg/kg/dobę przez co najmniej 6 miesięcy. Schemat podaży deferazyroksu został zmieniony na 2 × dziennie, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobo-wej. Badaniami objęto 17 pacjentów w wieku 10,2 ± 4,1 roku (przedział; 2,1–18 lat). Średni okres obserwacji przed i po zmianie dawkowania wynosił odpowiednio 15,3 ± 6,3 i 20,8 ± 10,3 miesiąca. Po zastosowaniu schematu podawania deferazyroksu 2 × dziennie osiągnięto znamienny spadek stę-żenia ferrytyny > 30% wartości wyjściowych u 58,8% pacjentów po 6 miesiącach i u 82,4% po 12 miesiącach. Także u pozostałych pacjentów, którzy nie osiągnęli spadku stężenia ferrytyny > 30%, obserwowano tendencję spadkową. U większości pacjentów (88%) dawkowanie deferazyroksu 2 × dziennie było dobrze tolerowane z łagodnymi objawami niepożądanymi. U pozostałych pacjen-tów działania niepożądane — znaczny białkomocz i trzykrotny wzrost stężenia aminotransferaz wątrobowych — ustąpiły po krótkiej przerwie w leczeniu chelatującym. Tak więc podział podaży deferazyroksu na 2 dawki zwiększa jego dostępność w wybranej grupie pacjentów, co wiąże się także z jego większą skutecznością. Precyzyjna definicja grupy pacjentów wymagających częstszej podaży leku wymaga dalszych badań farmakokinetycznych i farmakogenetycznych.

Postępy w doustnej terapii chelatującej w świetle doniesień Konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów w 2012 roku

https://journals.viamedica.pl/journal_of_transfusion_medicine/article/download/35064/25498

New developments in oral iron chelation therapy presented during the American Society of Hematology Annual Meeting in 2012

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals