Wiele obserwacji klinicznych oraz badań epidemiologicznych
i doświadczalnych wskazuje na potencjalny
udział żelaza w procesie miażdżycowym.
W 1981 roku Sullivan zaproponował hipotezę, w myśl
której żelazo odgrywa istotną rolę w etiologii
choroby wieńcowej. Hipoteza ta pozwala połączyć
doświadczenia kliniczne i powszechnie znane czynniki
ryzyka choroby wieńcowej w jedną logiczną całość.
Silną przesłanką, która mogłaby potwierdzać
słuszność powyższej hipotezy, jest udowodniona
rola żelaza jako katalizatora reakcji, w wyniku której
powstaje wolny rodnik wodorotlenowy, co z kolei
sprzyja utlenianiu lipidów o małej gęstości do oxy-
LDL - czynnika o uznanym działaniu aterogennym.
W badaniu The Iron and Atherosclerosis Study
(FeAST) potwierdzono potencjalne korzyści z łagodnego
obniżenia zawartości żelaza w prewencji
chorób układu sercowo-naczyniowego, konieczne
jest jednak przeprowadzenie nowych badań, które
pozwolą wytyczyć nowe kierunki w profilaktyce choroby
wieńcowej

Podolecki, Tomasz

Poloński, Lech

Wasilewski, Jarosław

Polish

Via Medica Journals

www.chsin.viamedica.plCopyright © 2009 Via Medica, ISSN 1733–2346C H O R O B A   W I E Ń C O W AChoroby Serca i Naczyń 2009, tom 6, nr 4, 180–183180Potencjalna rola żelaza w etiopatogeneziechoroby wieńcowejTomasz Podolecki1, Jarosław Wasilewski2, Lech Poloński21Katedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Oddział Kliniczny Kardiologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach,Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu2III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Śląskie Centrum Chorób Serca w ZabrzuAdres do korespondencji:lek. Tomasz PodoleckiKatedra Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii,Oddział Kliniczny KardiologiiŚląski Uniwersytet Medyczny w KatowicachŚląskie Centrum Chorób Sercaul. Szpitalna 2, 41–800 Zabrzetel.: 0 32 37 33 682, faks: 0 32 37 33 792e-mail: tomekpod@interia.plWiele obserwacji klinicznych oraz badań epidemio-logicznych i doświadczalnych wskazuje na poten-cjalny udział żelaza w procesie miażdżycowym.W 1981 roku Sullivan zaproponował hipotezę, w myślktórej żelazo odgrywa istotną rolę w etiologiichoroby wieńcowej. Hipoteza ta pozwala połączyćdoświadczenia kliniczne i powszechnie znane czyn-niki ryzyka choroby wieńcowej w jedną logiczną ca-łość. Silną przesłanką, która mogłaby potwierdzaćsłuszność powyższej hipotezy, jest udowodnionarola żelaza jako katalizatora reakcji, w wyniku któ-rej powstaje wolny rodnik wodorotlenowy, co z ko-lei sprzyja utlenianiu lipidów o małej gęstości do oxy-LDL — czynnika o uznanym działaniu aterogennym.W badaniu The Iron and Atherosclerosis Study(FeAST) potwierdzono potencjalne korzyści z ła-godnego obniżenia zawartości żelaza w prewencjichorób układu sercowo-naczyniowego, koniecznejest jednak przeprowadzenie nowych badań, którepozwolą wytyczyć nowe kierunki w profilaktyce cho-roby wieńcowej.Choroby Serca i Naczyń 2009, 6 (4), 180–183Słowa kluczowe: żelazo, choroba wieńcowa,oxy-LDL, deferoksaminaRedaktor działu: prof. dr hab. n. med. Lech PolońskiŻelazo jest niezbędnym pierwiastkiem w wieluważnych dla życia procesach komórkowych, za-chodzących we wszystkich żywych organizmach.Całkowita zawartość żelaza w organizmie dorosłego męż-czyzny wynosi w warunkach prawidłowych około 4 g, na-tomiast u kobiet jest to średnio 3,5 g. Na żelazo aktywnemetabolicznie, a więc zawarte w hemie lub enzymach,przypada odpowiednio 70% i 10% ogólnej puli, 20% sta-nowi żelazo zmagazynowane w ferrytynie, a jedynie0,15% żelaza jest związane z białkiem transportowym —transferyną. Nadmiar żelaza w organizmie stymuluje synte-zę ferrytyny, co znajduje odzwierciedlenie w podwyższo-nych wartościach stężenia ferrytyny w surowicy. Równieżstężenie transferyny we krwi i jej wysycenie żelazem ści-śle zależy od ogólnej zawartości tego pierwiastka w orga-nizmie. W warunkach niedoboru dochodzi do wzmożonejekspresji genu dla transferyny, co prowadzi do wzrostu jejstężenia we krwi. Równocześnie zwiększa się całkowitazdolność wiązania żelaza (TIBC, total iron-binding capacity).Haber i Weiss w 1934 roku określili równanie reakcjichemicznej, w wyniku której dochodzi do tworzenia sięwolnego rodnika wodorotlenowego o bardzo dużym po-tencjale utleniającym [1].O2– + H2O2 Æ O2 + OH– + OH reakcja (1)Katalizatorem powyższej reakcji są jony żelaza (reak-cja 2 i 3), bez których szybkość reakcji byłaby zbyt mała, byreakcja była istotna z patofizjologicznego punktu widze-nia [2].O2– + Fe3+ Æ O2 + Fe2+ reakcja (2)Fe 2+ + H2O2 Æ Fe3+ + OH– + OH reakcja (3)181Tomasz Podolecki i wsp., Żelazo — czynnik ryzyka choroby wieńcowej?www.chsin.viamedica.plZsumowanie reakcji (2) i (3) daje w efekcie reakcję (1).Powstały w przemianie rodnik wodorotlenowy sprzyjaperoksydacji cząsteczek lipoprotein o małej gęstości (LDL,low-density-lipoprotein), prowadząc do tworzenia się jedne-go z najsilniejszych czynników aterogennych, jakim jestutlenowana cząsteczka oxy-LDL [3, 4].W 1981 roku Sullivan [5] wysnuł hipotezę, w myśl któ-rej żelazo odgrywa istotną rolę w etiologii choroby wień-cowej. Swoje przypuszczenia oparł na różnicy ryzyka cho-roby wieńcowej (CHD, coronary heart disease) między kobie-tami a mężczyznami oraz na wzroście tego ryzyka u kobietpo menopauzie [5]. Rolę żelaza ma potwierdzać stężenieferrytyny w surowicy zdrowych mężczyzn, które jest 3–4--krotnie wyższe od wartości stwierdzanych u zdrowychkobiet przed menopauzą [1]. Znamiennie niższe stężenieferrytyny u kobiet wynika, według Sullivana, z regularnejutraty żelaza z krwią miesiączkową [5]. Za udziałem żela-za w etiopatogenezie CHD oraz za protekcyjnym działa-niem menstruacji przemawiają wyniki uzyskane w bada-niu Framingham [1, 6]. W obserwacji tej stwierdzono, żeryzyko CHD u kobiet wzrasta znacząco i w równym stop-niu zarówno po naturalnej menopauzie, prostej histerek-tomii, jak i po histerektomii z bilateralną owarektomią.Oznacza to, że za czynnik protekcyjny u kobiet nie powin-no się uważać estrogenów, lecz raczej utratę żelaza z krwiąmiesiączkową [5]. Obserwacje Sullivana pomagają wytłu-maczyć wyniki wieloośrodkowych randomizowanychbadań klinicznych z zastosowaniem hormonalnej terapiizastępczej. W badaniach tych nie potwierdzono oczekiwa-nego obniżenia ryzyka wystąpienia zawału serca w wyni-ku stosowania hormonalnej terapii zastępczej [7]. Wyka-zano również, że stosowanie hormonalnych środków an-tykoncepcyjnych, prowadzące do zmniejszenia objętościkrwi menstruacyjnej, jest związane z 2-krotnym wzrostemryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego.Ryzyko to powraca do wartości wyjściowych po zaprzesta-niu hormonalnej antykoncepcji.Istotną rolę utraty z krwią żelaza, prowadzącej do ob-niżenia stężenia ferrytyny, potwierdzono także w bada-niach wielokrotnych dawców krwi wskazujących, że 3--krotne oddanie krwi w ciągu roku obniża u młodych męż-czyzn stężenie ferrytyny do poziomu stwierdzanegou miesiączkujących młodych kobiet. Zgodnie z wynikamibadań fińskich ryzyko zawału serca w tej populacji zmniej-sza się aż 7-krotnie [8].Uznanie żelaza za czynnik ryzyka CHD może równieżw pewnym stopniu tłumaczyć mniejsze zagrożenie tymschorzeniem w krajach Trzeciego Świata. Mogłaby za toodpowiadać mniejsza zawartość żelaza w diecie, któraw tych krajach jest oparta głównie na produktach roślin-nych z dużą zawartością błonnika. Również szeroko roz-powszechnione wśród ludności ubogich krajów pasożytyprzewodu pokarmowego oraz dróg moczowych, prowa-dzące do utraty krwi z kałem i moczem oraz do zaburzeńwchłaniania żelaza, mogą się przyczyniać do zmniejszeniazawartości tego pierwiastka w organizmie.Udział żelaza w mechanizmie uszkodzenia kardiomio-cytów badano szeroko na modelach zwierzęcych. Babbs [9]w 1985 roku wykazał, że podanie deferoksaminy (silnegochelatora jonów żelaza) szczurom poddanym 6–10-minu-towemu zatrzymaniu krążenia 2-krotnie zwiększa szanseich przeżycia — z 31% do 62%. Z kolei Williams i wsp. [10]stwierdzili, że podanie deferoksaminy znacząco uspraw-nia powrót czynności mechanicznej i metabolizmu izolo-wanych serc króliczych poddanych 30-minutowemu cał-kowitemu niedokrwieniu i reperfuzji. Co istotne, leczeniedeferoksaminą w momencie reperfuzji okazało się niemalrównie skuteczne, jak leczenie rozpoczęte przed okresemniedokrwienia [10]. Fakt ten może mieć istotne implikacjekliniczne. Na podstawie kolejnych badań stwierdzono, żezastosowanie deferoksaminy prowadzi do zmniejszeniaczęstości arytmii indukowanych reperfuzją (w tym migo-tania komór) oraz do obniżenia maksymalnego stężeniakinazy kreatynowej, co świadczy o mniejszym uszkodze-niu kardiomiocytów [11]. Mimo tych obserwacji terapiachelatująca nie znalazła rutynowego zastosowania w prak-tyce klinicznej, a w niektórych przypadkach wydaje się na-wet szkodliwa (stanowisko American Heart Association).Od połowy lat 80. ubiegłego stulecia prowadzono wielebadań, których celem była ocena wpływu żelaza na ryzy-ko CHD u ludzi. W wielu tych opracowaniach sugerowa-no jego istotną rolę w etiopatogenezie CHD. Szczególniewarte przytoczenia jest fińskie badanie z Kuopio przepro-wadzone z udziałem blisko 2000 mężczyzn [3]. W tym ran-domizowanym badaniu wykazano, że mężczyzn, u któ-rych stężenie ferrytyny przekraczało 200 µmol/l, cechowałoponad 2-krotnie wyższe ryzyko zawału serca w porówna-niu z mężczyznami, u których stężenie ferrytyny było niż-sze [3]. Natomiast u mężczyzn, u których dodatkowo byłopodwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL, ryzyko towzrastało 5-krotnie [3]. Synergistyczne działanie ferryty-ny i cholesterolu frakcji LDL w zwiększaniu ryzyka zawa-łu serca może wskazywać, że nadmiar żelaza potęguje toryzyko, sprzyjając peroksydacji cząsteczek LDL [1, 2].182Choroby Serca i Naczyń 2009, tom 6, nr 4www.chsin.viamedica.plWyniki kolejnego badania, przeprowadzonego przez tęsamą grupę badaczy z Kuopio, potwierdzają potencjalnyudział żelaza w procesie miażdżycowym [12]. W tym opra-cowaniu jako wskaźnika zawartości żelaza w organizmieużyto stosunku stężenia rozpuszczonego w surowicy re-ceptora dla transferyny (TfR, transferrin receptor) do stężeniaferrytyny w surowicy ([TfR]/[ferrytyna]). Stosunek ten uwa-ża się za bardziej dokładny i wiarygodny wskaźnik zawar-tości żelaza w organizmie niż samo stężenie ferrytyny w su-rowicy, a w dodatku nie podlega on wpływom procesówzapalnych. Należy zauważyć, że synteza TfR jest indukowa-na niskim stężeniem żelaza, więc wyższe wartości tegowskaźnika odzwierciedlają mniejszą zawartość żelazaw organizmie. Wyróżniono trzy podgrupy zależnie od war-tości wyrażającej stosunek stężeń TfR i ferrytyny: grupę I —TfR/ferrytyna poniżej 7,4; grupę II — TfR/ferrytyna równy7,4–18,6 oraz grupę III — TfR/ferrytyna ponad 18,6. Wyka-zano, że mężczyźni z grup I i II są obciążeni wyższym ryzy-kiem pierwszego zawału serca, odpowiednio 3- i 2-krotnie,niż mężczyźni z grupy III [12]. Ponadto zaobserwowano, żezawartość żelaza w diecie, w szczególności żelaza hemowe-go, w badanej populacji wpływa na ryzyko wystąpieniazawału serca, ponieważ stwierdzono, że z każdym miligra-mem żelaza w diecie ryzyko to wzrasta o 8,4%, niezależnieod kaloryczności posiłków oraz spożycia cholesterolu i na-syconych kwasów tłuszczowych [12].Z kolei Magnusson i wsp. [13], w grupie 2036 kobieti mężczyzn, wykazli, że niska TIBC jest, niezależnie od płci,czynnikiem ryzyka zawału serca. Natomiast każdy wzrostTIBC o 1 µmol/l wiązał się z obniżeniem ryzyka o 5,1%.Także ze względu na kardiotoksyczne działanie żela-za w przebiegu hemochromatozy i talasemii [14] należyrozważać jego podwyższone stężenie jako czynnik ryzy-ka CHD. Nosiciele (w populacji europejskiej 1–10% osób)mutacji w genie odpowiedzialnym za hemochromatozę(w 85% przypadków mutacja Cys282Tyr w genie HFE) niemają wprawdzie klinicznych objawów hemochromatozy,ale wykazują umiarkowanie, jednak znamiennie staty-stycznie, podwyższone stężenia ferrytyny i żelaza orazobniżoną TIBC [15]. W badaniach prowadzonych przezRoesta i wsp. [16], obejmujących 12 239 kobiet w okresiepomenopauzalnym, wykazano, że nosicielki wspomnia-nej mutacji są obciążone 1,5-krotnie wyższym ryzykiemzgonu z powodu zawału serca, 2,4-krotnie wyższym ryzy-kiem zgonu z powodu chorób naczyniowych mózgu oraz1,6-krotnie wyższym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo--naczyniowych. Z kolei nosicielki tej mutacji z rozpozna-nym nadciśnieniem tętniczym, palące tytoń, cechowałoniemal 19-krotnie wyższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo--naczyniowych. Tak znacznie spotęgowane ryzyko tłuma-czono synergistycznym nakładaniem się efektu palenia ty-toniu i nadmiaru żelaza na powstawanie wolnych rodni-ków [16].Wzrost ryzyka zawału serca u heterozygot opisali teżTuomainen i wsp. [17]. Wykazali oni, że nosiciele mutacjiCys282Tyr w genie HFE w populacji fińskich mężczyzn sąobarczeni 2-krotnie wyższym ryzykiem zawału serca [17].Badania Roesta i Toumainena to silny dowód przema-wiający za patogenną rolą żelaza w chorobach układusercowo-naczyniowego. Jednocześnie na ich podstawiemożna stwierdzić, że w części przypadków mało pozna-nym czynnikiem odpowiedzialnym za rodzinną skłonnośćdo chorób układu sercowo-naczyniowego jest dziedzicz-na predyspozycja do nadmiernego gromadzenia żelazaw organizmie.Przesłanką, która może potwierdzać słuszność hipote-zy Sullivana, jest także wykazanie przez Gaenzera i wsp.[18] zaburzonej czynności śródbłonka oraz zwiększonejgrubości kompleksu intima–media tętnic szyjnych u męż-czyzn chorujących na hemochromatozę. Na oba zjawiskabezpośrednio wpływa nie tyle podłoże genetyczne, cozwiązany z hemochromatozą nadmiar żelaza, ponieważdowiedziono również, że terapia zmniejszająca zawartośćżelaza w organizmie normalizuje czynność śródbłon-ka, a przez to może obniżać ryzyko zdarzeń sercowo-na-czyniowych [18].Kolejnych dowodów dostarczają badania z wykorzy-staniem technik biologii molekularnej. Metodą Western blotstwierdzono znacząco wyższą ekspresję lekkich łańcu-chów ferrytyny w ścianach miażdżycowo zmienionychtętnic wieńcowych [19]. Zwiększone stężenie żelaza zma-gazynowanego w lekkich łańcuchach ferrytyny, poprzezwpływ na powstawanie wolnych rodników, a w konse-kwencji — przez sprzyjanie peroksydacji lipidów, prowa-dzi do powstawania zmian miażdżycowych [3, 4, 19]. Dzię-ki technikom Northern blot wykazano, że zarówno u zwie-rząt doświadczalnych, jak i u ludzi ekspresja mRNA dlaferrytyny jest znacznie większa w miażdżycowo zmienio-nej aorcie.W świetle przedstawionych badań hipoteza Sullivanawydaje się słuszna, ponieważ pozwala połączyć wiele ob-serwacji klinicznych i powszechnie znanych czynnikówryzyka w jedną logiczną całość. Opublikowane niedawnowyniki badania The Iron and Atherosclerosis Study (FeAST)183Tomasz Podolecki i wsp., Żelazo — czynnik ryzyka choroby wieńcowej?www.chsin.viamedica.pl[20] potwierdzają potencjalne korzyści z łagodnego ob-niżenia zawartości żelaza w organizmie w prewencji cho-rób układu sercowo-naczyniowego. Badanie to nie do-starczyło jednak jednoznacznej odpowiedzi na pytanie,czy regularny krwioupust jest korzystny pod względemzapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Bada-nie FeAST uświadomiło także konieczność przeprowa-dzenia nowych badań określających znaczenie utrzymy-wania pewnego stanu niedoboru żelaza w profilaktycepierwotnej [20].PIŚMIENNICTWO1. McCord J. Is iron sufficiency a risk factor in ischemic heart disease? Circulation1991; 83: 1112–1114.2. Halliwell B., Gutteridge J.M. Role of free radicals and catalytic metal ions in hu-man disease: an overview. Methods Enzymol. 1990; 186: 1–85.3. Salonen J.T., Nyyssönen K., Korpela H. i wsp. High stored iron levels are asso-ciated with excess risk of myocardial infarction in eastern Finnish men. Circula-tion 1992; 86: 803–811.4. Sullivan J.L. Stored iron and ischemic heart disease: empirical support for a newparadigm. Circulation 1992; 86: 1036–1037.5. Sullivan J.L. Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet 1981; 1: 1293–1294.6. Gordon T., Kammel W.B., Hjortland M.C., McNamara P.M. Menopause andcoronary heart disease: The Framingham Study. Ann. Intern. Med. 1978; 89: 157––161.7. Hulley S., Grady D., Bush T. i wsp. Randomized trial of estrogen plus progestinfor secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.JAMA 1998; 280: 605–613.8. Tuomainen T.P., Salonen R., Nyyssönen K., Salonen J.T. Cohort study of rela-tion between donating blood and risk of myocardial infarction in 2682 men ineastern Finland. BMJ 1997; 314: 793–794.9. Babbs C.F. Role of iron ions in the genesis of reperfusion injury following suc-cessful cardiopulmonary resuscitation: preliminary data and a biochemical hy-pothesis. Ann. Emerg. Med. 1985; 14: 777–783.10. Williams R.E., Zweier J.L., Flaherty J.T. Treatment with deferoxamine during ische-mia improves functional and metabolic recovery and reduces reperfusion-indu-ced oxygen radical generation in rabbit hearts. Circulation 1991; 83: 1006–1014.11. Badylak S.F., Simons A., Turek J., Babbs C.F. Protection from reperfusion injuryin the isolated rat heart by postischaemic deferoxamine and oxypurinol admini-stration. Cardiovasc. Res. 1987; 21: 500–506.12. Toumainen T.P., Punnonen K., Nyyssönen K., Salonen J. Association betweenbody iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation1998; 97: 1461–1466.13. Magnusson M.K., Sigfusson N., Sigvaldason H. i wsp. Low iron-binding capa-city as a risk factor for myocardial infarction. Circulation 1994; 89: 102–108.14. Wolfe L., Olivieri N., Sallan D. i wsp. Prevention of cardiac disease by subcuta-neous deferoxamine in patients with thalassemia major. N. Engl. J. Med. 1985;312: 1600–1603.15. Bulaj Z.J., Griffen L.M., Jorde L.B., Edwards C.Q., Kuschner J.P. Clinical andbiochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis.N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1799–1805.16. Roest M., van der Shouw Y.T., de Valk B. i wsp. Heterozygosity for a hereditaryhemochromatosis gene is associated with cardiovascular death in women.Circulation 1999; 100: 1268–1273.17. Tuomainen T.P., Kontula K., Nyyssönen K. i wsp. Increased risk of acute myocar-dial infarction in carriers of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation:a prospective cohort study in men in eastern Finland. Circulation 1999; 100: 1260––1263.18. Gaenzer H., Marschanq P., Sturm W. i wsp. Association between increased ironstores and impaired endothelial function in patients with hereditary hemochro-matosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 2189–2194.19. You S.A., Archacki S.R., Angheloiu G. i wsp. Proteomic approach to coronaryatherosclerosis shows ferritin light chain as a significant marker: evidence con-sistent with iron hypothesis in atherosclerosis. Physiol. Genomics 2003; 13:25–30.20. Sullivan J.L., Mascitelli L. Current status of the iron hypothesis of cardiovasculardisease. Recenti Prog. Med. 2007; 98: 373–377.

Potencjalna rola żelaza w etiopatogenezie  choroby wieńcowej

https://journals.viamedica.pl/choroby_serca_i_naczyn/article/download/12033/9911

Potencjalna rola żelaza w etiopatogenezie choroby wieńcowej

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals