Według klasycznej teorii nowotworzenia punktem wyjścia nowotworu jest komórka wysoko zróżnicowana, która wskutek zadziałania różnych czynników odróżnicowuje się, nabiera zdolności do niekontrolowanej proliferacji lub/i traci zdolność do ulegania apoptozie. Z kolei inna teoria dowodzi, że nowotwory (przynajmniej niektórych narządów) wywodzą się z komórek pnia, które „z definicji” są nisko zróżnicowane i Cechą charakterystyczną komórki nowotworowej jest niestabilność chromosomalna. Najmniejszą liczbę nieprawidłowości tego typu obserwuje się w wysoko zróżnicowanych rakach tarczycy, zwłaszcza w raku brodawkowatym, pośrednią - w rakach nisko zróżnicowanych i największą - w rakach anaplastycznych. Badania metodą mikromacierzy wykazują, że mimo znacznej klinicznej heterogenności raków brodawkowatych, profil ekspresji genów jest w nich bardzo podobny. Anomalie genetyczne, które usposabiają do powstawania raków brodawkowatych tarczycy, najczęściej dotyczą genów kodujących białka o aktywności kinazy. Kinazy fosforylujące inne białka odgrywają bardzo ważną rolę w procesie przekazywania sygnałów z zewnątrz komórki oraz w jej wnętrzu (transdukcja sygnału). Konstytutywna aktywacja niektórych kinaz prowadzić może do nadmiernego, ciągłego pobudzenia niektórych szlaków specyficznych dla mitogenów lub czynników wzrostowych. Skutkiem takiego działania jest nadmierna proliferacja. Najlepiej poznanym w rakach brodawkowatych tarczycy białkiem tego typu, którego funkcja jest zaburzona, jest RET - białko błonowe o aktywności kinazy tyrozynowej, będące receptorem czynników wzrostowych. W rakach brodawkowatych występują rearanżacje genu RET. Znanych jest około 10 różnych rearanżacji tego genu, najczęściej spotyka się RET/PTC3 i RET/PTC1. Polegają one na fuzji kodującego domenę o aktywności kinazy końca 3’ genu RET z końcem 5’ innego genu. Białko fuzyjne powstające na matrycy takiej hybrydy zlokalizowane jest nie w błonie komórkowej, ale w cytoplazmie i w sposób ciągły aktywuje szlak typowy dla RET. Podobnie rearanżacji ulega gen NTRK1 kodujący białko z rodziny receptorów neuronalnych czynników wzrostowych, również zawierające domenę o aktywności kinazy tyrozynowej. Jednakże geny, które ulegają fuzji z NTRK1 są inne niż te, które łączą się z RET. Z kolei MET, gen kodujący jeszcze inne białko błonowe o aktywności kinazy tyrozynowej, będące receptorem czynników wzrostowych, ulega nadekspresji w 70-90% raków brodawkowatych tarczycy.
Gen BRAF kodujący kinazę przekazującą sygnał of RAS i RAF do wnętrza komórki jest zmutowany w pozycji 1796 (T/A, aminokwas V599E) w 38-69% raków brodawkowatych. Jest to mutacja aktywująca, a jej obecność kojarzy się z wyższym stopniem zaawansowania klinicznego nowotworu. Ponadto, w większości badanych raków brodawkowatych tarczycy znaleziono mutacje genów kodujących jądrowe receptory trijodotyroniny. U myszy transgenicznych z dominującymi-negatywnymi mutacjami obydwu alleli TRB rozwijają się raki tarczycy o złośliwym przebiegu.
Progresja raka brodawkowatego do raka anaplastycznego najprawdopodobniej spowodowana jest wystąpieniem dodatkowych anomalii genetycznych dotyczących P53, RAS, genu β-kateniny, NM23 i innych genów.
proliferacji. W takiej sytuacji mniejsza liczba anomalii genetycznych jest konieczna, by przestały działać mechanizmy kontrolujące szybkość podziałów komórkowych. W przypadku raka brodawkowatego tarczycy nadal uważa się, że jego punktem wyjścia jest wysoko zróżnicowany tyreocyt.According to classic theory of neogenesis, cancer arises from well-differentiated cell that in response to variety of factors de-differentiates, becomes able to proliferate without control and/or loses its ability to undergo apoptosis. According to another theory, cancers (at least cancers of some organs) originate from stem cells, which „by definition” are poorly differentiated and able to proliferate indefinitely. Therefore a lower number of abnormal events is necessary for these cells to escape proliferation-controlling mechanisms. With regard to papillary thyroid cancers it is still thought that it arises from well-differentiated thyreocyte.
One of the characteristic features of cancer cell is chromosomal instability. Lowest number of such abnormalities is observed in well-differentiated thyroid cancers (including papillary cancer), intermediate – in poorly-differentiated cancers, while highest – in anaplastic cancers. Microarray analysis shows that despite of clinical heterogeneity, gene expression profiles of papillary cancers are very similar. Genetic anomalies predisposing to the development of papillary cancer most commonly regard proteins that possess kinase activity. Kinases phosphorylate other proteins, and play an extremely important role in signal transduction from outside the cell as well as inside the cell. Constitutive activation of some kinases may lead to the excessive and/or permanent activation of some transduction pathways specific for mitogens or growth factors. This results in excessive proliferation. The best known protein of such type which function is altered in papillary thyroid cancers is RET – a membrane-located growth factor-receptor with kinase activity. RET gene undergoes different rearrangements in this type of cancer. There are approximately 10 RET rearrangements known, with RET/PTC3 and RET/PTC1 being most common. In this anomaly kinase domain-encoding 3’ end of RET gene is aberrantly bound to 5’ end of another gene. Fusion protein synthesized on such hybrid template is not present in the cell membrane but in the cytoplasm, where it permanently activates transduction pathway specific for RET. NTRK1 gene encoding a member of family of neuronal growth factor receptors containing thyrosine kinase domain is also rearranged in papillary cancers. However, genes fused to its kinase domain-encoding sequence are different from the ones fused to RET. MET, a gene encoding another membrane protein with thyrosine kinase activity, which acts as a growth factor-receptor, is overexpressed in 70%-90% of papillary thyroid cancers.
BRAF gene encoding another yet kinase transducing signals from RAS and RAF to the cell is mutated at position 1796 (T/A, amino acid substitution V599E) in 38-69% of papillary cancers. The presence of this activatory mutation is associated with higher degree of clinical advancement of the disease. In addition, in majority of papillary cancers tested, mutations of the genes encoding nuclear triiodothyronine receptors were found. Transgenic mice with both TRB allele replaced with dominant-negative TRB mutants develop aggressive thyroid cancers.
Progression from papillary to anaplastic cancer is most possibly caused by the occurrence of additional anomalies within P53, RAS, NM23,b-catenin gene and other genes
