L'inibizione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) rappresenta un importante
traguardo raggiunto nella ricerca e nello sviluppo della terapia dei tumori solidi epiteliali. Si tratta di
una classe di farmaci biologici che trovano attualmente ampio utilizzo nel trattamento di tumori del
colon-retto, del pancreas, del polmone (NSCLC), della testa-collo e della mammella, metastatici e
non responsivi alle chemioterapie convenzionali.
L'EGFR, oltre ad essere sovraespresso in numerose neoplasie epiteliali, è costituzionalmente
presente nei cheratinociti dello strato basale dell'epidermide, nella guaina esterna del follicolo
pilifero, nelle ghiandole sebacee e sudoripare eccrine, nelle cellule dendritiche e in diverse cellule
del tessuto connettivo.
L'inibizione farmaco-indotta del recettore determina l'attivazione di un meccanismo trasduzionale
responsabile di un'anormale maturazione e differenziazione cutanea, dell'aumento dell'apoptosi e
dell'esacerbazione della risposta infiammatoria, con conseguente danno tissutale a carico delle
strutture sopra menzionate.
All'interazione EGF/EGFR fa seguito la fosforilazione del residui tirosino-chinasici del dominio
intracellulare del recettore con conseguente attivazione di due distinte vie molecolari: la via RASMAPK
e la via PI3K-Akt, attraverso le quali l'EGFR regola importanti processi cellulari,
modulando, a livello nucleare, l'espressione di specifici fattori trascrizionali.
La via MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) è direttamente coinvolta nella regolazione del
ciclo cellulare, promuovendo la proliferazione cellulare.
La via PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)-Akt è invece responsabile dei segnali di sopravvivenza
inviati alla cellula attraverso l'inibizione del meccanismo di morte cellulare programmata
(apoptosi).
Gli eventi avversi che più comunemente si riscontrano in corso di terapia con inibitori dell'EGFR
sono a carico della cute e dei suoi annessi e consistono in:
1. rash cutaneo acneiforme prevalentemente del tronco e del volto,
2. xerosi cutanea,
3. prurito,
4. fissurazioni, paronichie,
5. iperpigmentazione,
6. alterazioni della crescita dei peli,
7. mucositi.
La tossicità cutanea, oltre a causare una significativa alterazione dello stato di benessere fisico,
psichico e sociale del paziente, è dose dipendente e può essere tale da indurre una riduzione della
dose del farmaco somministrato o addirittura determinarne la sospensione,
Numerosi dati di letteratura evidenziano una correlazione diretta tra lo sviluppo e la gravità della
tossicità cutanea e la risposta alla terapia antitumorale.
Pertanto è plausibile che l'effetto antineoplastico e la tossicità cutanea secondaria all'uso di questi
farmaci condividano meccanismi fisiopatogenetici. Tutto questo è suggerito da recenti acquisizioni
scientifiche. In particolare, l'incidenza e la gravità clinica della tossicità cutanea, correlano
significativamente con la risposta clinica alla terapia antineoplastica. Inoltre dati preliminari su
piccoli gruppi indicano che l'espressione cutanea di Akt è inversamente correlata con lo sviluppo
della tossicità cutanea, e che pertanto potrebbe avere un significato predittivo. Al contrario l'attività
tissutale cutanea della MAPK potrebbe correlare direttamente con la tossicità cutanea.
La ricerca svolta nel triennio di Dottorato si è posta due obiettivi principali: valutare l'incidenza ed
il polimorfismo clinico delle manifestazioni cutanee in corso di terapia con inibitori dell'EGFR ed
eseguire indagini istologico-immunoistochimiche volte ad indagare l'aspetto morfologico delle
lesioni cutanee e l'esistenza di biomarcatori tissutali cutanei predittivi di sviluppo della tossicità
farmaco-indotta
