Il fattore neurotrofico ciliare (ciliary neurotrophic factor, CNTF) è un fattore neurotrofico attivo sia su neuroni che su cellule gliali. Poiché in epoca postnatale il CNTF mantiene il trofismo dei circuiti motori, eventuali effetti terapeutici di Axokine, analogo ricombinante del CNTF umano, sono stati valutati su pazienti affetti da patologie motorie. Mentre gli effetti sulle abilità motorie si sono rivelati scarsi, i pazienti trattati con Axokine hanno presentato un significativo calo ponderale legato ad una riduzione dell’appetito. Numerosi gruppi di ricerca hanno quindi valutato l’azione del CNTF nell’ipotalamo, sede dei circuiti neuronali che nei mammiferi regolano il bilancio energetico. Nel complesso, il CNTF esogeno determina sazietà, riduzione dell’introito di cibo e aumento della spesa energetica, modulando funzione e struttura dei circuiti neuronali ipotalamici sensibili alla leptina, insulina ed altri fattori circolanti.
Nulla è noto circa la presenza e la distribuzione del CNTF nell’ipotalamo, in condizioni normali o patologiche, e in questo studio condotto su topi, ci siamo proposti di valutare 1) se il CNTF è espresso nell’ipotalamo, 2) quali tipi cellulari lo producono e 3) se l’espressione ipotalamica del CNTF è modulata da differenti condizioni nutritive.
I dati di RT-PCR e Western blotting mostrano che il CNTF è costitutivamente espresso nell’ipotalamo di topi tenuti in condizioni standard. L’analisi immunoistochimica mostra che il CNTF è prodotto da alcune cellule gliali in sede subependimale e dall’ependima del terzo ventricolo, dove sono intensamente positivi i taniciti dell’ipotalamo tuberale e mammillare, regioni ipotalamiche che contengono le popolazioni neuronali che regolano il comportamento alimentare. Al fine di verificare un possibile ruolo del CNTF endogeno nella regolazione del bilancio energetico, l’espressione del CNTF è stata studiata in topi resi obesi da dieta ad alto contenuto lipidico e, all’opposto, in topi magri, tenuti in condizione di restrizione calorica (60% del normale introito calorico giornaliero). I risultati hanno evidenziato che l’obesità da dieta iperlipidica determina un significativo incremento dell’espressione di CNTF nei taniciti delle regioni tuberale e mammillare dell’ipotalamo, mentre la restrizione calorica ha un effetto opposto.
Per confermare il coinvolgimento del CNTF nella regolazione del bilancio energetico a livello ipotalamico, abbiamo quindi studiato l’espressione del recettore specifico. I dati di RT-PCR e Western blotting hanno mostrato che, parallelamente a quanto osservato per il ligando, l’obesità da dieta iperlipidica determina un aumento significativo dell’espressione ipotalamica del recettore per il CNTF, mentre la restrizione calorica si associa ad una sua significativa riduzione. Non essendo disponibili anticorpi specifici per il recettore del CNTF,
i target cellulari del CNTF sono stati individuati mediante valutazione immunoistochimica dell’attivazione della specifica via di trasduzione (Jak1/2-STAT3 pathway) in topi trattati in acuto con bolo di CNTF. Le principali cellule target del CNTF sono le cellule ependimali, tra cui i taniciti. A conferma dei dati di biologia molecolare, nei topi obesi la responsività di queste cellule al CNTF aumenta, all’opposto nei topi tenuti in condizioni di restrizione calorica si riduce.
In conclusione, il CNTF è prodotto dall’ependima del terzo ventricolo, ed in particolare dai taniciti della regione tuberale e mammillare. Esso rappresenta un nuovo fattore di sazietà coinvolto nella regolazione fisiopatologica dei circuiti ipotalamici del bilancio energetico. La modulazione farmacologica della sua espressione e/o del recettore specifico potrebbe rappresentare in futuro un approccio al trattamento farmacologico dell’obesità umana
