L’analisi strutturale accurata per la previsione delle interazioni intermolecolari tramite metodi computazionali , si presenta oggi come un dato imprescindibile sia in diversi protocolli di laboratorio, che in molti ambiti scientifici come la chimica , la farmaceutica, la biologia e la scienza dei materiali. Il Docking è un potente strumento ampiamente utilizzato nella progettazione razionale di nuovi e sempre più potenti farmaci. Accanto ad essa, la dinamica molecolare permette una più accurata analisi della cinetica dei sistemi biologici, non ottenibile dalle sola risoluzione delle strutture cristallografiche. Coadiuvati da più moderni software sviluppati per il trattamento dei sistemi biologici virtuali, ci siamo addentrati negli ambiti del Gene Terapy e del Drug Design. Con l'obiettivo di sintetizzare nuovo lipidi funzionalizzati che potessero complessare più efficacemente il DNA nella struttura multilamellare del vettore liposomiale, e quindi rilasciare di conseguenza l’acido nucleico all'interno della cellula, il nostro laboratorio di sintesi ha sviluppato un nuovo protocollo per la preparazione di nuovi composti lipidici chimerici: lipidi funzionalizzati con eteri corona e lipidi sensibili al pH. Per tentare di spiegare e migliorare i risultati ottenuti dalla controparte sperimentale, abbiamo approntato un totale di diciotto simulazioni di dinamica molecolare, effettuate su modelli di membrane miste di POPC e DOPC con i lipidi sintetici. Man mano che la concentrazione di etere corona aumenta, si ha un aumentato disordine del doppio strato lipidico. I dati raccolti per le simulazioni sul lipide sensibile al pH, in presenza di CaCl2, mostrano una distribuzione omogenea dei lipidi a concentrazioni basse di lipide sintetico. Nel momento in cui la concentrazione di lipide sintetico aumenta, tende ad accrescersi anche il disordine del sistema. Il sale agisce tramite un effetto di coordinazione intermolecolare, impedendo alla membrana di raggiungere una adeguata fluidità , per tutto il corso della simulazione. I recettori accoppiati a proteine G ( GPCR ) costituiscono una vasta e diversificata famiglia di proteine la cui funzione primaria è quella di trasdurre stimoli extracellulari in segnali intracellulari . Il recettore 5HT2c è un target di molti farmaci usati per trattare una varietà di condizioni fisiologiche e psichiatriche. Questo studio si è concentrato su diversi aspetti relativi all’analisi della suddetta proteina di membrana: una prima fase di docking molecolare mirato sul ligando naturale , vari agonisti e antagonisti, e considerando inoltre la presenza di SNP che potrebbero influenzare la risposta dei pazienti al farmaco; una seconda fase di dinamica molecolare effettuata sul complesso ligando/recettore immerso nell'ambiente idrofobico del doppio strato lipidico, al fine di valutare le variazioni conformazionali indotte dalla presenza di quei composti precedentemente sottoposti a docking; parallelamente abbiamo approntato una dinamica molecolare in cui il ligando naturale serotonina viene lasciato libero nel solvente, per studiare la captazione nello spazio extracellulare ad opera del recettore stesso; in ultimo, una simulazione di dinamica molecolare tramite un modello semplificato Coarse Grained, effettuata su più recettori 5-HT2c immersi nell'ambiente lipidico , al fine di rilevare la formazione di oligomeri (la struttura quaternaria biologicamente attiva evidenziata per quei recettori). Insieme, tutti questi dati ci danno una panoramica più completa dei diversi aspetti che devono essere presi attentamente in considerazione per la progettazione razionale di nuovi farmaci mirati alla 5-HT2c . Lo scopo di questo lavoro è di presentare le prospettive di innovazione offerte da un'analisi in silico, sia in termini di "migliore comprensione ", sia in termini di "suggerimento" : la prima come complementazione di dati sperimentali , la seconda come un nuovo modo di progettare l'esperimento stesso
