A 70-year-old man was treated with itraconazole and Voriconazole for pulmonary aspergillosis in addition to nateglinide for diabetes mellitus. Five days after starting the treatment with the combination of these three medicines, levels of ast, aLt and aLP in peripheral blood began to be increased. after stopping the usage of the three medicines, the levels returned to be normal. However, the treatment with Voriconazole and nateglinide did not cause liver injury more. we suspected him as liver injury due to the combined usage of these three medicines. it would be important to consider not only side effects of each medicine but also those from the interaction of medicines simultaneously administered

土屋 節夫

増田 千愛

大河原 雄一

大野 勲

小林 隆夫

布施 克浩

畑中 貞雄

鈴木 仁志

English

Tohoku Medical and Pharmaceutical University Academic Repository / 東北医科薬科大学学術リポジトリ

緒　　　　　言
薬剤性肝障害（drug-induced liver injury：diLi）
は様々な薬剤により引き起こされるが，薬剤使用
開始から diLi 発症までの期間は一定ではなく
diLi の特異的なマーカーも存在しない．
diLi はその発症機序から中毒性 diLi と特異体
質性 diLi に分けられるが，diLi の多くは特異体
質性によるものである．これはさらに，アレル
ギー性特異体質によるものと代謝性特異体質によ
るものの 2 つに分けられ，アレルギー性特異体質
によるものは抗原性を有さない薬剤もしくはその
代謝産物が蛋白と結合して抗原性を獲得すること
で t 細胞依存性肝細胞障害が生じる．一方，代謝
性特異体質によるものは CyP 等代謝酵素の遺伝子
多型が原因となり，毒性を有する中間代謝産物や
薬物間相互作用で肝障害が惹起されると考えられ
ている．1）しかし，臨床の場において diLi 発症の
予防や原因薬剤の同定，ならびにその発症機序を
明らかにすることは困難な場合が多い．
今回，多数の既往歴と治療歴，問題となる生活
歴を有する高齢者男性が入院治療中に複数の疾患
を併発し，それらに対する薬物療法中に diLi を認
めたが，最終的に原因薬剤を同定することはでき
なかった．しかし，原因薬物を検討する過程で，
このような複雑な病態を有する高齢者の多剤併用
薬物療法中に出現する diLi の予防と病態解明，な
らびにその対応には，患者の病態と多剤併用薬物
療法時の薬物代謝酵素の競合的阻害による代謝抑
制状態を念頭に薬物療法を行うことが重要である
と考えられたため，これまでの知見をもとに考察
を加えて本症例を報告する．
症　　　　　例
患　者 70 歳，男性
主　訴 発熱，だるさ
既往歴 胃潰瘍にて胃全摘手術
胸部食道癌術後
慢性閉塞性肺疾患（COPd）
Vb1・Vb12 欠乏症による末梢神経障害
糖尿病
東北薬科大学研究誌，61，65−70（2014） 65
Journal of tohoku Pharmaceutical university，61，65−70（2014）
多疾患併発の高齢者に対する多剤併用薬物療法中に出現した薬剤性肝障害の一例
増田　千愛，a 布施　克浩，b 鈴木　仁志，b 畑中　貞雄，b 土屋　節夫，c
大河原雄一，d,e 小林　隆夫，e 大野　　勲 a,e
a 東北薬科大学病態生理学教室，b 東北薬科大学病院薬剤部，c 東北薬科大学臨床薬剤学教室，
d 東北薬科大学保健管理センター，e 東北薬科大学病院呼吸器内科
A case of drug-induced liver injury in an elderly man with complicated diseases
Chiaki Masuda,a Katsuhiro Fuse,b Hitoshi suzuKi,b sadao HatanaKa,b setsuo tsuCHiya,c
yuichi OHKawara,d,e takao KObayasHi,e and isao OHnO a,e
（received november 20, 2014）
a 70-year-old man was treated with itraconazole and Voriconazole for pulmonary aspergillosis in addition to
nateglinide for diabetes mellitus. Five days after starting the treatment with the combination of these three
medicines, levels of ast, aLt and aLP in peripheral blood began to be increased. after stopping the usage of the
three medicines, the levels returned to be normal. However, the treatment with Voriconazole and nateglinide did
not cause liver injury more. we suspected him as liver injury due to the combined usage of these three medicines.
it would be important to consider not only side effects of each medicine but also those from the interaction of
medicines simultaneously administered.
Key words ── drug-induced liver injury, acetaminophen, nateglinide, itraconazole, Voriconazole, Cefozopran
Hydrochloride
症 例 報 告
家族歴 特記事項なし
生活歴 喫煙……20～50 歳まで 20 本/日
飲酒……缶チューハイ 350 mL
1 杯　6 日/週
現病歴
平成 26 年 6 月 16 日頃から左耳の聴力が低下し，
同月 19 日夜に回転性眩暈が出現した．次第に嘔吐
も出現してきたため，救急車にて東北薬科大学病
院を受診し，メニエール病との診断で同日耳鼻科
入院となった．
入院後の経過
メニエール病に対して，プレドニゾロンコハク
酸エステルナトリウム注 60 mg/日，ヒドロキシジ
ン塩酸塩注 25 mg/日，メトクロプラミド注 10
mg/日を投与，また，発熱と CrP 高値および末梢
血白血球（wbC）数の増加から細菌性中耳炎の合
併を考えスルバクタムナトリウム・アンピシリン
ナトリウム静注用 3 g/日の投与による治療を開始
した．眩暈は起居時や労作時にのみ出現する程度
に軽快したが，聴力は検査上大きな改善は認めら
れなかった．
発熱が持続するため，同月 23 日呼吸器科紹介と
なり，肺真菌症と診断され，イトラコナゾール内
用液 20 mL/日の投与開始となった．抗菌薬はスル
バクタムナトリウム・アンピシリンナトリウム静
注用 3 g/日からメロペネム水和物点滴用 1.5 g/日
に変更された．プレドニゾロンコハク酸エステル
ナトリウム注 60 mg/日は徐々に減量となり，同月
24 日からプレドニゾロン錠 30 mg/日の投与となっ
た．さらに，同月 25 日より嘔吐・腹痛があり，腸
閉塞の診断で消化器内科に転科となった．絶飲食，
点滴にて保存的に治療開始したが腹痛は継続する
ため，ブチルスコポラミン臭化物注 20 mg/回を投
与するも改善せず，ハロペリドール注 5 mg/回で
対応していた．Ct・レントゲン写真では，腸閉塞
は改善傾向となった．
その後，喀痰よりアスペルギルスが検出された
ため，同月 27 日よりボリコナゾール静注用 200
mg/日が投与開始となった．抗菌薬はタゾバクタ
ムナトリウム・ピペラシリンナトリウム静注用
13.5 g/日に変更され，7 月 1 日，呼吸器内科へ転科
となった．
呼吸器内科転科時身体所見
身　長：174 cm
体　重：43.3 kg
体　温：37.7℃
血　圧：137/83 mmHg
脈　拍：85/分
動脈血酸素飽和度：97～99％
結　膜：黄疸（−），貧血（−）
呼吸器内科転科時治療薬
レパグリニド錠　　　　　　　0.75 mg/日
毎食直前
フロセミド錠　　　　　　　　10 mg/日
朝食後
フルスルチアミン塩酸塩錠　　50 mg/日
朝・夕食後
イトラコナゾール内用液 1％　 20 mL/日
夕食前
タゾバクタムナトリウム・ピぺラシリンナトリ
ウム静注用　　　　　　　　　13.5 g/日
ボリコナゾール静注用　　　　200 mg/日
呼吸器内科転科後の経過（Figure 1）
転科時の治療薬を継続しながら，転科後の 5 日
間，発熱に対しアセトアミノフェン坐薬またはア
セトアミノフェン錠 100～200 mg/回を頓服で使用
した．
同月 3 日，血糖降下薬をレパグリニド錠 0.75
mg/日からナテグリニド錠 270 mg/日に変更した．
同月 8 日，タゾバクタムナトリウム・ピぺラシ
リンナトリウム静注用 13.5 g/日をセフォゾプラン
塩酸塩注 3 g/日に変更した．その後 CrP と wbC
は改善したが，この時期より ast，aLt，aLP
が上昇傾向となった．
同月 15 日，食欲なく低血糖が続いたため，ナテ
グリニド錠 270 mg/日を中止した．wbC は正常範
囲内ではあったが増加傾向を示し，ast，aLt，
aLP はさらに上昇したため，これまでの経過と滝
川らの薬剤性肝障害診断基準 2）から diLi と診断し
た．そこでボリコナゾール静注用 200 mg/日を翌
16 日に中止したところ，その後 aLP は改善傾向を
示した．しかし，ast，aLt はその中止 1 週間後
においても，依然として高値であったため，セ
フォゾプラン塩酸塩注 3 g/日，次いでイトラコナ
ゾール内用液 20 mL/日を中止した．その結果，同
月 22 日より ast，aLt，LdH の改善を認めた．
その後，30 日よりナテグリニド錠 270 mg/日，8
月 1 日よりボリコナゾール錠 300～600 mg/日を再
開したが，肝機能は悪化することなく経過し退院
 66      増田　千愛，布施　克浩，鈴木　仁志，畑中　貞雄，土屋　節夫，大河原雄一，小林　隆夫，大野　　勲
                           多疾患併発の高齢者に対する多剤併用薬物療法中に出現した薬剤性肝障害の一例 67
Fig
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 1. 
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となった．この間 t-bil 値は正常値範囲内での推移
であった．
考　　　　　察
今回，胃全摘出術ならびに食道癌手術，糖尿病，
慢性閉塞性肺疾患（COPd）といった多疾患の既往
歴と治療歴，慢性飲酒歴を有する高齢者の男性に
おいて，メニエール病と細菌性中耳炎に対して入
院治療中に肺真菌症（肺アスペルギルス症）と腸
閉塞を併発し，それらに対する多剤併用薬物療法
中に aLP の著明な上昇を伴う肝障害を認め，最終
的に diLi と診断した症例を経験した．
肝障害は，原因によりウイルス性，アルコール
性，薬剤性に分類されるが，本症例では入院時の
検査において Hbs 抗原陰性，HCV 抗体陰性で
Ct・Mri 検査上特異的異常所見を認めなかったこ
と，薬剤の使用状況，さらに滝川らの薬剤性肝障
害診断基準 2）により diLi と診断した．また，
ast，aLt，aLP の数値変化および薬剤の投与タ
イミング，diLi は薬剤投与開始後 1 週～2 カ月以
内に発症することが多いという報告，3）ならびに
上記薬剤性肝障害診断基準 2）によるスコア（アセ
トアミノフェン 4 点，ナテグリニド 5 点，イトラ
コナゾール 5 点，ボリコナゾール 5 点，セフォゾ
プラン塩酸塩 5 点）から，本症例における diLi の
原因薬剤は，可能性のある薬剤としてアセトアミ
ノフェン，可能性の高い薬剤としてナテグリニド，
イトラコナゾール，ボリコナゾール，セフォゾプ
ラン塩酸塩が考えられた（Figure 1）．各薬剤のス
コアは，2 点以下で可能性が低い，3～4 点で可能
性あり，5 点以上で可能性が高いとする判定基準 2）
に従った．
中でもアセトアミノフェンは他の候補薬剤と異
なり，短期間（2 日間）の使用にもかかわらず使用
終了 2 週間後に肝障害が生じたとの報告 4,5）があ
る．今回アセトアミノフェンの使用量は常用量を
超えていなかったことを考慮すると特異体質性に
よる代謝性またはアレルギー性の diLi の可能性が
残る．アセトアミノフェンの大部分はグルクロン
酸抱合や硫酸抱合によって無毒化されるが，3）一
部は CyP2e1 によって肝毒性の強い naPQi（n-
acetyl-p-benzoquinone imine）に代謝され，最終的
にグルタチオン抱合により無毒化される．特に慢
性飲酒者においては CyP2e1 の誘導で，3）高齢者
では硫酸抱合能の低下やグルタチオン合成能低下 3）
で naPQi の増加が生じることから，慢性飲酒者で
高齢者である本症例では肝毒性の強い naPQi の増
加により diLi が起こった可能性が考えられる．ま
た，グルクロン酸転移酵素（uGt1a6）とグルタ
チオン-s-転移酵素（glutathione s-transferase：
Gst）の遺伝子多型 1）を検討していないため詳細
は不明であるが，代謝酵素の遺伝子多型が原因と
なる代謝性 diLi の可能性も否定できない．
ナテグリニドにおいては，本剤の投与タイミン
グと一致して aLP の上昇が認められた．これは本
剤が aLP の上昇を主体とする diLi に関与すると
いう報告に一致する．6）しかし，ast，aLt，
aLP が正常値に回復した後の本剤再投与（7 月 30
日）以降には aLP の再上昇が認められなかったこ
とから，少なくともナテグリニド単独による diLi
発症の可能性は否定的である．
また，初回のボリコナゾールの投与量は，1 回
200 mg（4.6 mg/kg/回），1 日 2 回であった．この
投与量は通常の投与量（3−4 mg/kg/回）よりもや
や多く，この量を約 3 週間投与継続したことが
diLi 発症へとつながった可能性がある．しかし，
肝酵素の値が正常化した後の再投与（8 月 1 日）以
 68      増田　千愛，布施　克浩，鈴木　仁志，畑中　貞雄，土屋　節夫，大河原雄一，小林　隆夫，大野　　勲
Figure 2.  types of CyP metabolizing itraconazole, Voriconazole and nateglinide
降においても，その値は正常範囲内であったこと
から，少なくともボリコナゾール単独による diLi
の可能性は否定的である．
さらにイトラコナゾールについては，本剤使用下
でのナテグリニドとボリコナゾールの併用で肝酵素
の値が悪化したが，ナテグリニドとボリコナゾール
の両剤中止後では改善傾向を示したことから，イト
ラコナゾール単独による diLi も否定的である．
以上のことから，肝酵素の上昇はナテグリニド，
ボリコナゾールおよびイトラコナゾールによるそ
れぞれの単独によるものではなく，それら 2 剤あ
るいは 3 剤の相互作用による可能性が否定できな
い．そこで，これらの相互作用を薬物代謝酵素
（Figure 2）の競合的阻害による薬剤血中濃度上昇
の観点から推察した場合，ナテグリニドとイトラ
コナゾールはそれぞれの薬物代謝酵素が CyP2C9
および CyP3a4 と異なるため，この 2 剤の間での
薬物代謝酵素の競合的阻害は考えにくい．ナテグ
リニドとボリコナゾールの併用では CyP2C9 の競
合による両薬剤血中濃度上昇での肝障害が考えら
れるが，両薬剤併用再投与時（8 月 1 日）以降の肝
酵素値は正常範囲内であり，この期間と肝障害が
出現した期間で両薬剤の投与量が大きく異なるも
のではないことから，この 2 剤の相互作用による
肝障害も考えにくい．イトラコナゾールとボリコ
ナゾールとの併用では，CyP3a4 の競合的阻害に
よりイトラコナゾールの血中濃度が上昇し肝障害
が出現した可能性が考えられる．ボリコナゾール
は主に CyP2C19 で代謝されるが，この酵素が
Poor Metabolizer（PM）の場合，CyP3a4，次い
で CyP2C9 依存性に代謝される．7,8）従って，
CyP2C19 が PM であった場合はナテグリニドとイ
トラコナゾールとの併用により CyP3a4 の競合的
阻害が生じ，イトラコナゾールの血中濃度が上昇
する可能性は否定できない．
セフォゾプラン塩酸塩は第四世代セフェム系抗
菌薬であり，その投与量の 72～85％が 6 時間で腎
臓から排泄される薬物である．数％の使用例で軽
度の一過性トランスアミナーゼ上昇が報告されて
おり，3）本症例でも投与タイミングと検査値変化
から本薬剤単剤による diLi の可能性が考えられ
る．また，本薬剤の薬物代謝酵素（CyP 等）の分
子種が明らかになっていないことから，前述した
ような薬物代謝酵素の相互作用の関与は不明であ
るが，本薬剤自身による肝毒性が他の併用薬剤に
より何らかの機序で増強し，diLi の発症に関与し
た可能性も否定できない．
今回，本症例経過中に薬物代謝酵素の遺伝子多
型や薬物血中濃度測定等の検討を行っていなかっ
たこともあり，最終的に原因薬剤の特定には至ら
なかった．しかし，これまでの薬物代謝酵素に関
する知見から併用薬剤の代謝酵素の相互作用によ
る肝毒性の増強が本症例の diLi 発症に関与してい
る可能性が示唆された．
今後，高齢者人口が増加することから，本症例
のような複雑な病態下での多剤併用薬物療法によ
り diLi の発症が増加し，その対応に難渋すること
が予想される．その対応には，併用薬剤の血中濃
度モニタリングの重要性が以前から報告されてい
るが，9-11）さらに患者の病態ならびに多剤併用薬物
療法時の薬物代謝酵素の競合的阻害による代謝抑
制状態といった相互作用を念頭に薬物療法を行っ
ていくことが重要であると考える． 
REFERENCES
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）谷　　聡，古川健亮，福田昌輝，前田みちる，坂井
誠，森田宗孝，山下順平，北澤荘平，老籾宗忠，著
明な膵酵素の上昇をともなったアセトアミノフェン
による薬剤性急性肝不全の 1 例，日消誌，96，
540−544（1999）．
10）伸　和子，金子　宏，中田耕一，鹿山正人，足立皓
岑，満間照典，アセトアミノフェン肝障害の 1 例，
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11）山田和範，武田利兵衛，ボリコナゾールにより肝機
能障害が発現した一症例，tdM 研究，26，5180
（2009）．
 70      増田　千愛，布施　克浩，鈴木　仁志，畑中　貞雄，土屋　節夫，大河原雄一，小林　隆夫，大野　　勲


多疾患併発の高齢者に対する多剤併用薬物療法中に出現した薬剤性肝障害の一例

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