Maîtrise du polymorphisme dans les procédés de cristallisation de produits d'intérêts pharmaceutiques : application à la cristallisation de l'Eflucimibe
Ces travaux de thèse portent sur l’étude de la cristallisation et du polymorphisme d’un produit organique pharmaceutique. L’éflucimibe est un principe actif pharmaceutique développé par les laboratoires Pierre Fabre. Les nombreuses techniques de caractérisation misen oeuvre ont permis d’identifier à température ambiante deux polymorphes de conformation, A et B. La cristallisation en solution de l’éflucimibe entraîne l’apparition concomitante des deux formes. Des études thermodynamiques, de détermination des diagrammes de phases des deux polymorphes, et cinétiques (nucléation, transitions) ont permis de déterminer les domaines de prédominance de chaque polymorphe. Le polymorphe souhaite (forme A), a pu être isolé en contrôlant rigoureusement les paramètres du procédé (concentration initiale, ensemencement, vitesse de refroidissement). Bien que ces résultats soient conservés lors d’un changement d’échelle, les études de cristallisation montrent que le système évolue vers un ensemble très structure qui prend en masse. Cet état est un frein pour l’extrapolation du procédé. Des études réalisées en rhéologie des suspensions ont permis de mettre en évidence qu’à partir d’une concentration en particules seuil, la suspension évolue vers arrangement fractal, de type gel, par un mécanisme d’agrégation DLCA. ABSTRACT : This thesis deals with the industrial crystallization of a pharmaceutical compound : Eflucimibe. Eflucimibe is a drug, developed by the Pierre Fabre Company, which exhibits two polymorphs. These polymorphs can crystallize concomitantly. The A form is the form of industrial interest. The main objectives of our study are the comprehension of the mechanism which governs the polymorphism and the control of the crystallization process. Specific polymorph characterization techniques (RX, DSC, and Spectroscopy) have been chosen and applied. The solubility curves of the two polymorphs have been measured experimentally and modelled (UNIQUAC). The solubility and the physcio-chemical properties of the two forms are very close. The determination of nucleation kinetics of the two polymorphs let us draw up a predominance diagram. The results show that, even in presence of seeds, the A form can only be obtain at low concentration and temperature. The study of the crystallization process shows that if the A form can be isolated ; the suspension went toward a very structured network, which limit the process extrapolation. The rheological behaviour of these suspensions shows that over a certain concentration the particles form a very structured gel
