Objetivos: La fosfatasa 1 de las protein-quinasas activadas por mitógenos
(Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1, MKP-1) regula por
defosforilación la actividad de las vías de señalización de las protein-quinasas
activadas por mitógenos, la quinasa regulada por señales extracelulares
(extracellular signal-regulated kinase, ERK), la quinasa terminal c-Jun (c-Jun
NH2-terminal kinase, JNK) y p38. MKP-1 también media en los mecanismos de
quimioresistencia en cáncer de mama y se inhibe por la actividad de la
doxorrubucina en modelos celulares de cáncer de mama. Este trabajo aquí
presentado tiene como objetivo caracterizar los efectos de la doxorrubicina
sobre MKP-1 y sobre las MAPK en cáncer de mama e investigar su relevancia
como factor pronóstico en esta enfermedad.
Experimental Design: Los efectos de la doxorubicin en MKP-1, la forma
fosforilada (p) de ERK1/2 (p-ERK1/2), de p-JNK y de p-p38 se estudiaron en un
panel de líneas celulares de cáncer de mama humano por técnicas de Western
blot y en tumores humanos cultivados ex vivo por inmunohistoquímica. De
forma adicional, MKP-1 se estudió en una serie de tejidos mamarios desde
parénquima normal hasta carcinoma infiltrante de mama, y en una cohorte
amplia de pacientes de cáncer de mama con seguimiento clínico.
Results: MKP-1 se expresaba en niveles bajos en el tejido mamario normal y
en la hiperplasia ductal, detectándose sobreexpresión en el carcinoma ductal in
situ. MKP-1 también se sobreexpresaba en casi el 50% de los tumores
mamarios. De forma similar en las líneas de cáncer de mama y en los tumores
cultivados ex vivo, de forma general la doxorrubicina redujo la expresión de
MKP-1 e incrementó los niveles de p-ERK1/2 y JNK. Aquellos casos, sin
embargo, que sobreexpresaban MKP-1, la doxorrubicina no afectó la expresión
de MKP-1 ni de las formas fosforiladas de las MAPK. Por último, la
sobreexpresión de MKP-1 se reveló como un factor de mal pronóstico en los
análisis uni- y multivariados para la supervivencia libre de enfermedad en las
pacientes con cáncer de mama estudiadas.
Conclusions: MKP-1 se sobreexpresa en la transformación maligna de la mama
y se asocia a una peor supervivencia en las pacientes con cáncer de mama.
Además, MKP-1 es inhibida por la doxorrubicina en esta enfermedad.Purpose: Mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphatase-1 (MKP-1)
regulates by dephosphorylation the activity of the major intracellular signaling
pathways mediated by mitogen-activated protein kinase [extracellular signalregulated
kinase (ERK), c-Jun NH2-terminal kinase (JNK), and p38]. MKP-1
mediates breast cancer chemoresistance and is repressible by doxorubicin in
breast cancer cells. This work is aimed to characterize doxorubicin effects on MKP-
1 and phospho-MAPKs in human breast cancers and to study the clinical relevance
of MKP-1 expression in this tumor.
Experimental Design: Doxorubicin effects on MKP-1, phospho-ERK1/2 (p-ERK1/2),
phospho-JNK (p-JNK), and phospho-p38 were assayed in a broad panel of human
breast cancer cells by Western blotting and in human breast cancer were assayed
ex vivo by immunohistochemistry. MKP-1 expression was also assayed in a
spectrum of normal to malignant breast lesions and in a large series of breast
cancer patients with clinical follow-up.
Results: MKP-1 was expressed at low levels in normal breast and in usual ductal
hyperplasia and at high levels in in situ carcinoma. MKP-1 was overexpressed in
approximately 50% of infiltrating breast carcinomas. Similar to what was observed
in breast cancer cell lines, ex vivo exposure of breast tumors to doxorubicin downregulated
MKP-1, and upregulated activation of ERK1/2 and JNK, in most of
studied cases. However, in a proportion of tumors overexpressing MKP-1,
doxorubicin did not significantly affect MKP-1 or activation levels of MAPKs. With
regard to patient outcome, MKP-1 overexpression was a significant adverse
prognostic factor for relapse both by univariate and multivariate analysis.
Conclusions: MKP-1 is overexpressed during the malignant transformation of the
breast and independently predicts poor prognosis. Furthermore, MKP-1 is
repressed by doxorubicin in human breast cancer
