The
natural
daily
cycles
of
light
and
dark
have
played
a
fundamental
role
in
shaping
the
development
of
an
adaptive
intrinsic
clock
mechanism
which
allows
organisms
to
coordinate
the
function
of
multiple
organs
by
setting
the
correct
circadian
timing
of
cellular
processes
ensuring
proper
homeostasis.
In
mammalian
skin,
homeostasis
is
maintained
by
epidermal
stem
cells
(epSCs).
EpSCs
localize
to
specialized
niches
where
they
undergo
cycles
of
quiescence
and
proliferation.
Several
pathways
are
known
to
play
essential
roles
in
epSC
function;
however,
how
are
these
pathways
spatiotemporally
coordinated,
and
why
not
all
stem
cells
within
the
niche
behave
in
the
same
manner,
is
still
poorly
understood.
We
have
analyzed
the
role
of
the
molecular
circadian
clock
in
fine-‐tuning
the
behavior
of
epidermal
stem
cells.
Using
a
fluorescent
circadian
reporter
mouse
model,
we
demonstrate
that
the
dormant
epidermal
stem
cell
compartment
contains
two
co-‐existing
populations
of
stem
cells
in
different
clock
states.
Global
comparative
transcriptome
analysis
indicated
that
each
clock
population
corresponds
to
a
distinct
predisposition
state
of
response
towards
stem
cell
activating
and
dormancy
cues.
We
provide
evidence
that
the
core
circadian
transcription
factors
BMAL1
and
CLOCK
bind
to
regulatory
elements
in
the
promoters
of
several
of
these
stem
cell
homeostatic
genes,
thus
being
directly
responsible
for
creating
these
two
stem
cell
clock
states.
Unbalancing
this
clock
driven
equilibrium
of
epSCs
in
vivo
resulted
in
progressive
changes
in
the
response
of
stem
cells
to
activating
or
dormancy
cues,
which
led
to
a
progressive
premature
tissue
aging,
and
a
significant
reduction
in
the
development
of
cutaneous
squamous
cell
carcinomas.
Thus,
our
results
indicate
that
the
molecular
clock
machinery
fine-‐tunes
the
spatiotemporal
behavior
of
epidermal
stem cells
within
their
niche,
and
that
perturbation
of
this
mechanism
affects
tissue
homeostasis
and
the
predisposition
to
neoplastic
transformation.Los
ciclos
naturales
de
luz
y
oscuridad
han
sido
determinantes
en
el
desarrollo
de
un
reloj
molecular
intrínseco
que
permite
coordinar
la
función
de
múltiples
órganos
para
mantener
la
homeostasis
global
del
organismo.
La
homeostasis
del
compartimento
queratinocítico
de
la
piel
depende
de
una
población
de
células
troncales
adultas
epidermales
(epSCs).
Las
epSCs
están
localizadas
en
nichos
específicos
y
especializados
desde
dónde
responden
a
las
necesidades
de
repoblación
celular
del
tejido
mediante
la
alternancia
de
fases
de
quiescencia
y
proliferación.
Varias
rutas
de
señalización
regulan
el
comportamiento
de
las
epSCs;
sin
embargo,
aún
no
entendemos
bien
porqué
no
todas
las
epSCs
se
comportan
de
la
misma
manera
dentro
de
un
mismo
nicho
troncal,
y
cómo
están
coordinadas
a
nivel
espacio-‐temporal.
Hemos
analizado
el
impacto
del
ritmo
circadiano
sobre
las
función
de
las
epSCs.
Mediante
un
ratón
reportero
fluorescente
del
ritmo
circadiano
hemos
demostrado
que
el
nicho
troncal
quiescente
contiene
dos
poblaciones
de
epSCs
en
diferentes
fases
de
su
reloj
molecular.
El
análisis
comparativo
global
del
transcriptoma
de
ambas
poblaciones
indicó
que
las
dos
poblaciones
corresponden
a
dos
estados
opuestos
de
predisposición
a
responder
a
estímulos
de
activación
y
quiescencia.
Mostramos
resultados
que
demuestran
que
los
factores
de
transcripción
circadianos
Bmal1
y
Clock
regulan
directamente
la
expresión
de
genes
que
regulan
el
comportamiento
de
las
epSCs.
La
arritmia
in
vivo
en
las
epSCs
resultó
en
una
pérdida
progresiva
de
la
homeostasis
tisular,
un
envejecimiento
prematuro
y
una
reducción
significativa
en
el
desarrollo
de
tumores
escamosos
de
piel.
Por
lo
tanto,
nuestros
resultados
indican
que
la
maquinaria
del
reloj
molecular
permite
a
las
epSCs
a
anticiparse
y
coordinar
su respuesta
a
estímulos
locales
del
nicho,
lo
que
constituye
un
mecanismo
esencial
para
su
correcta
función
en
el
tejid
