Characteristics of patients with Cushing\'s disease due to micro and macrocorticotropinomas associated or not with USP8-mutation: a retrospective review of the literature

Abstract

Objetivo: A doença de Cushing (DC) é uma condição clínica grave geralmente causada por um microcorticotropinoma (MIC) e 7-20% desses pacientes apresentam um macrocorticotropinoma produtor de ACTH (MAC). Recentemente, mutações somáticas no gene USP8 foram identificadas como uma importante causa genética de DC devido a adenomas hipofisários secretores de ACTH (23% - 62%). Poucas séries relataram a distribuição entre MIC e MAC relacionada à mutação USP8 e à correlação genótipo-fenótipo. Nosso objetivo foi avaliar as mutações USP8 em uma coorte de MIC-MAC a partir do único centro terciário. Métodos: DNA-tumor-tecido foi sequenciado (16 MICs e 33 MACs). Dados clínicos, bioquímicos, de imagem e remissão / recorrência foram avaliados. Analisamos sistematicamente 8 séries publicadas. Resultados: Foram identificadas quatro variantes alélicas patogênicas da USP8 previamente descritas em 13 dos 49 corticotrofinomas (26,5%). Oito foram (61,5%) detectados em MACs. As concentrações do cortisol urinário de pacientes com mutação USP8 foram menores do que os do grupo selvagem (p <= 0,012). A frequência de mutações USP8 entre as séries foi de cerca de 30%, com maior prevalência em pacientes do sexo feminino (p < 0,0001). Nenhum consenso significativo foi identificado entre tipo selvagem e mutação da USP8 em relação aos níveis hormonais; tamanho do tumor e remissão / recorrência entre todas as séries. Conclusão: Nossos dados, bem como a revisão retrospectiva sobre DC associada ou não a mutação em USP8, nos mostram um achado heterogêneo entre as séries publicadas, com várias desvantagens devido à falta de um protocolo sistemático para avaliar esses pacientes. Em conclusão, mais estudos prospectivos multicêntricos em uma força-tarefa trarão informações consistentes sobre a influência da principal causa genética da doença de Cushing, o gene USP8, em relação à apresentação clínico-radiológica e às taxas de remissão / recorrênciaObjective: Cushing\'s disease (CD) is a severe clinical condition generally caused by a microcorticotropinomas (MIC) and 7-20% of these patients present an ACTH-producing macrocorticotropinomas (MAC). Recently, somatic mutations in USP8 gene, were identified as a major genetic cause of CD due to ACTH-secreting pituitary adenomas (23% - 62%). Few series reported the distribution between MIC and MAC related to USP8-mutated and to genotype-phenotype correlation. We aimed to evaluate USP8-mutations in a cohort of MIC-MAC from the unique tertiary center. Methods: DNA-tumor- tissue was sequenced (16 MICs and 33 MACs). Clinical, biochemical, imaging data and remission/recurrence rates were evaluated. We systematically analyzed 8 published series. Results: We identified four USP8pathogenic allelic variants previously described in 13 out of 49 corticotrophinomas (26.5%). Eight were (61.5%) detected in MACs. Urinary cortisol levels of patients with USP8-mutated were lower than wild-type group (p <= 0.012). The frequency of USP8-mutated among the series was around 30% with higher prevalence in female patients (p < 0.0001). No significant consensus was identified between wild-type and USP8-mutated regarding hormonal levels; tumor size and remission/recurrence among all series. Conclusion: Our data as well as the retrospective review about CD associated or not with USP8-mutated show us a heterogeneous finding among the published series with several drawbacks due to lack of a systematic protocol to evaluate these patients. In conclusion, further multicenter prospective studies in a task-force will bring consistent information about the influence of the major genetic cause of Cushing\'s disease, USP8 gene, regarding clinical-radiological presentation and remission/recurrence rate