Ramon Gurrea, Elies

Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències

Diposit Digital de Documents de la UAB

    Edició A → I del pre-mRNA de GluA2 (subunitat del recep tor AMPA).  S’han trobat nivells disminuits en pacients amb       ELA esporàdica (sense mutacions aparents).                     Figura D. Esdeveniments degeneratius en l’ELA esporàdica  RBP involucrada en splicing, transport a den-drites i traducció. S’uneix als mRNA de NFL, FUS i al seu propi.  Figura A. Retroinhibició de TDP-43 en neurones normals i afectades  TDP-43 mutant es troba hiperfosforilada, ubiquitinada i amb llur C-terminal truncat formant agregats en el citoplasma. El truncament po-dria ser, en ocasions, degut a calpaïna o a caspasa 3.  Taula 1. Gens tractats en el present treball EL MAL PROCESSAMENT DEL RNA: EN EL COR DE L’ESCLEROSI LATERAL AMIOTRÒFICAΨElisa Ramon GurreaΨ, 4rt de Biotecnologia, UAB  Funció no demostrada, és la mutació més prevalent.      C9orf72 (DNA): Expansió (GGGGCC)n >25 cops    Es genera una estructura no canònica del DNA (hairpin o     G-quadruplex) que en disminueix l’expressió C9orf72 (mRNA): Expansió que captura RBP o factors d’splicing       G-quadruplex -> captura RBP que transporten   2 hipòtesis        mRNA a les neurites?                   Hairpins      Traducció RAN (sense ATG) -> dipèptids G-A, G-R o        G-P d’alt Mw; G-A i G-P són potencial ment agregatius.                                Disminució de la proteïna correcta (família: DENN Rab-GEF), potser amb funcions de tràfic de membrana TRANSCRIPCIÓ TRADUCCIÓ  RBP, també està relacionada amb l’atàxia espinocerebel·lar  2 (SCA2).  ATXN2 (mRNA): Expansió 27-33 CAG interromputs per CAA -> el mRNA no és patogènic.    Ataxina (proteína, mut): Apareix una seqüència poliQ → interacció amb TPD-43, el que 1) la desplaça al citoplasma, 2) n’indueix el tall en el C-terminal i la  hiperfosforilació per activació de la caspasa 3.   Semblant a TDP-43 en funció i alteracions, però careix de hiper fosforilació, ubiquitinació i truncament quan agrega. TRADUCCIÓ           Enzim que elimina O2-   Té relació amb el metabolisme oxidatiu.  No és una proteína de processament del RNA Algunes mutacions segresten mRNA de NFL i VEGF, dos gens relacionats amb l’ELA. INTRODUCCIÓ: L’Esclerosi Lateral Amiotròfica (ELA) és una malaltia neurodegenerativa que ataca la motoneurona, provocant la mort en 3-5 anys. Les neurones oculomotores són de les poques en presentar resistència. La prevalença de la malaltia és 3-8:100.000 persones i el risc augmenta amb l’edat. El seu rerefons genètic és complex, havent-s’hi trobat uns 100 gens associats, que poden aparèixer mutats tant a la forma familiar (10% del total) com a l’esporàdica (90%).  Aquests gens poden agrupar-se (entre d’altres) en les categories: citoesquelet, tràfic intracel·lular i de membrana, degradació de proteïnes, i processament del RNA. En aquest darrer cas:  1.L’ELA acostuma a venir acompanyada de Demència Frontotemporal (DFT).  2.Les mutacions afecten RBP (Proteïnes d’Unió al RNA); o bé fabriquen focus de RNA “trampa” capaços de segrestar RBP i altres factors.  3.En qualsevol dels dos casos, les mutacions generen agregats proteics i splicing aberrant que afecta selectivament les motoneurones.  L’excitotoxicitat per glutamat, que es característica de l’ELA, també pot provocar indirectament errors en el processament del RNA.   NEUROFILAMENT: Consta de cadena pesant, mitjana i lleugera. Algunes mutacions afecten NFH (cadena pesant). Curiosament, TPD-43 i SOD-1 (mutant) poden unir-se al mRNA de NFL (cadena lleugera).  TRÀFIC INTRACEL·LULAR I DE MEMBRANA: Proteïnes amb aquestes fun-cions (alsina, VAPB, dinactina) s’han trobat mutades a l’ELA.  C9orf72 po-dria pertànyer a aquest grup.  DEGRADACIÓ DE PROTEÏNES: S’han trobat mutacions a ubiquilina (associada al proteasoma), p62 i optineurina (autofàgia). MUTACIONS HABITUALS GEN PROTEÏNA REPERCUSSIONS Canvi de sentit     Sense sentit Insercions TARDBP TDP-43 Afecta preferentment el C-terminal FUS FUS Afecta preferentment el C-terminal SOD1 SOD-1 Li confereix propietats de RBP? Expansió CAG en el CDS ATXN2 Ataxina Regió poliQ Expansió GGGGCC a  intró  C9orf72 C9orf72 mRNA tòxic Neurona afectada ADAR2 GluA2 (receptorAMPA)  Ca2+ Calpaïna Edició A → I del pre-mRNA de GluA2 Activa Trenca Edat Altres NMDA Glutamat Figura B. Un gen i tres variants de splicing Hairpins G-quadruplex  Figura C. Estructures del RNA o DNA CONCLUSIONS:  1. Gran heterogeneïtat genètica, que contrasta amb mecanismes comuns a altres malalties neurodegeneratives o conformacionals (RNA tòxic, agregats de proteïna). 2. Gran solapament genètic amb la DFT, el que ha portat a considerar-les dos extrems d’un mateix continu ELA-DFT. 3. TDP-43, FUS i C9orf72  causen ELA-DFT però SOD-1 només ELA. És possible que el mecanisme patogènic de SOD-1 (com el segrest del mRNA de NFL) es trobi downstream de TDP-43, FUS i/o C9or-f72. 4. El moviment dels ulls es conserva perquè les neurones oculomotores: 1) tenen menys entrada de Ca2+ via AMPA, més transmissió GABAèrgica (protegeix de l’excitotoxicitat per glutamat) i són re-sistents a la desaparició d’ADAR2. A més, expressen de forma diferencial uns 2000 gens de proteòlisi, regulació transcripcional i transmissió sinàptica, entre d’altres. ALTRES ELEMENTS AFECTATS A L’ELA ATXN2 SOD-1  TDP-43 C9orf72 ADAR2   FUS  

El mal processament del RNA : en el cor de l'Esclerosi Lateral Amiotròfica

http://ddd.uab.cat/pub/tfg/2013/114441/TFG_elisaramongurrea.pdf.pdf

El mal processament del RNA : en el cor de l'Esclerosi Lateral Amiotròfica

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Diposit Digital de Documents de la UAB