Endometriosis: New insight in pathogenesis and search for biomarkers

Abstract

Endometriose, een chronische gynaecologische aandoening die frequent res ulteert in chronische onderbuikpijn, ernstige dysmenorroe en subfertilit eit, wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van fragmenten van endometriu m gerelateerd weefsel buiten de baarmoeder, zoals ter hoogte van het per itoneum en de ovaria. Het stellen van de diagnose vereist een laparoscop ische ingreep met biopsiename van de letsels, gevolgd door histologische confirmatie. De huidige behandelingsopties zijn beperkt tot hormonale t herapie en chirurgische ablatie van de letsels en worden gekarakteriseer d door hoge herval cijfers, significante nevenwerkingen en een beperkte toedieningsduur. De peritoneale micro-omgeving bestaande uit peritoneaal vocht, normaal p eritoneum en peritoneaal endometriale letsels, speelt een actieve rol in de pathogenese van endometriose. Menstrueel endometrium kan het periton eaal weefsel binden en invaderen. Verschillende adhesiemoleculen, pro-in flammatoire cytokines en chemo-attractieve cytokines kunnen een rol spel en als centrale coördinators van deze endometriale-peritoneale interacti es. Wij toonden aan dat gestegen endometriale en peritoneale cytokine mR NA expressie tijdens menstruatie in patiënten met endometriose aanleidin g kan geven tot een pelviene inflammatieve micro-omgeving die gunstig is voor endometrium-peritoneale adhesie en kan leiden tot de ontwikkeling van endometriose. We toonden ook aan dat de gestegen expressie van infla mmatoire cytokines, aromatasen en adhesiefactoren in endometrium en in m acroscopisch normaal peritoneum van vrouwen met endometriose, suggereert dat beide weefsels beïnvloed worden door vergaande biologische verander ingen afhankelijk van de fase in de menstruele cyclus en de aan- of afwe zigheid van endometriose. Intrapelviene injectie van menstrueel endometrium in bavianen laat toe d e vroege endometriale-peritoneale interactie te bestuderen in een in viv o micro-omgeving welke kan leiden tot een belangrijk inzicht in de vroeg e ontwikkeling van endometriose letsels. We toonden voor het eerst aan d at intrapelviene injectie van autoloog menstruele fragmenten binnen 24 u ur vasthechten aan het peritoneum en dat het proces gedreven wordt door endometrium gerelateerde stromale cellen. De bevestiging van invasie van typische endometriose letsels in de extracellulaire matrix van het peri toneum werd 6 dagen na inductie geobserveerd. Een dynamische dialoog kan bestaan tijdens vroege endometriale- peritoneale interacties, alhoewel factoren die betrokken zijn in deze cross-talk nog steeds niet gekend zi jn. Integrine eiwitten, gekend om hun capaciteit om cellen vast te hecht en aan hun buurcellen, kunnen een belangrijke rol spelen in dit adhesiep roces. De infiltratie van leukocyten in een geïsoleerd endometriose lets el, kan een gunstige inflammatoire pelviene micro-omgeving creëren voor endometrium-peritoneale adhesie en zo leiden tot de ontwikkeling van end ometriose. We verschaften experimenteel bewijs dat intrapelviene injectie van menst rueel endometriaal weefsel-pellet typische endometriose kan veroorzaken, terwijl intrapelviene injectie van acellulair menstrueel supernatans le idt tot de ontwikkeling van peritoneaal stromale endometriose. De huidig e data tonen voor het eerst in een klinisch relevant diermodel de induct ietheorie aan als een mogelijke verklaring voor de pathogenese van endom etriose. In deze studie vertoonde zowel de cellulaire fractie van het me nstrueel endometrium als het acellulaire endometrial supernatant, een ge dilateerd glandulaire structuur die verbonden werd door columnair epithe el, hetgeen een mulleriaans type epitheel suggereert. Desonda nks is het nog steeds moeilijk uit te maken of deze glandulaire structur en van endometriale origine zijn en is verder onderzoek nodig om deze ob servaties te bevestigen of ontkennen. Het doel van translationeel endometriose onderzoek is biomerkers te ontd ekken die kunnen gebruikt worden in de kliniek. We toonden een reeks pot entiële biomerkers met een hoge sensitiviteit en specificiteit en gaven aan dat een semi-invasieve diagnostische test kan worden ontwikkeld voor endometriose, met een verbeterde diagnostische kracht om vrouwen met en zonder endometriose te onderscheiden. We stellen voor dat de combinatie van SELDI-TOF-MS ProteinChip technology en bioinformatica analyse kan h elpen bij de ontwikkeling van een non-invasieve diagnostische test met e en hoge sensitiviteit voor minimale en milde endometriose. We toonden aan dat gedaalde mRNA expressie van TGF-beta in endometriose letsels van de r-hTBP-1 behandelde groep in vergelijking met de placebo groep het gevolg kan zijn van een verminderde angiogenese en een vermind erde endometriale celproliferatie. De ontwikkeling van nieuwe doel-moleculen moet erop gericht zijn de endo metriale-peritoneale interactie te verminderen door het minimaliseren va n het adhesieproces en de activiteit van degraderende ECM enzymen, het n eutraliseren van geïnduceerde peritoneale inflammatie en het inhiberen v an angiogenese. Ook nieuwe ontwikkelingen in het endometriose onderzoek zoals proteomics, genomics of transcriptomics kunnen leiden tot de ontdekking van biomerkers voor vroege diagnose, prognose of kunnen dien en als nieuwe therapeutische doelen.status: publishe