Auf dem ASCO 2013 wurden die Daten aus drei Phase-III-Studien präsentiert (CENTRIC, AVAglio, RTOG 0825), die alle keinen Überlebensvorteil durch die Gabe von Cilengitide oder Bevacizumab zusätzlich zu Radiotherapie und Chemotherapie mit Temozolomid in der Primärtherapie des Glioblastoms zeigen konnten

Hundsberger, T

Roth, P

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Veröffentlicht auf universimed.com (http://universimed.com)Startseite > Reports & News > Neuroonkologie – ASCO 2013: Erst- und Rezidivbehandlung von Glioblastomen – Ernüchterung durch negative Phase-III-StudienNeuroonkologie – ASCO 2013: Erst- undRezidivbehandlung von Glioblastomen – Ernüchterungdurch negative Phase-III-StudienErstellt 26 Aug 2013 - 18:31Auf dem ASCO 2013 wurden die Daten aus drei Phase-III-Studien präsentiert (CENTRIC, AVAglio, RTOG 0825),die alle keinen Überlebensvorteil durch die Gabe von Cilengitide oder Bevacizumab zusätzlich zu Radiotherapieund Chemotherapie mit Temozolomid in der Primärtherapie des Glioblastoms zeigen konnten.Mit der kombinierten Radiochemotherapie mit Temozolomid wurde im Jahr 2005 ein neuer Therapiestandard für dieErstlinientherapie des Glioblastoms etabliert.[1, 2] Zudem wurde die prognostische und die prädiktive Bedeutung derMethylierung der Promotorregion des Methylguanin-Methyltransferase(MGMT)-Gens belegt.[3, 4] Nachfolgendkonzentrierten sich die Studienaktivitäten beim Glioblas-tom vorwiegend auf den Einsatz von molekularen, zielgerichtetenTherapien, um die nach wie vor sehr schlechte Prognose dieser Erkrankung zu verbessern.Neben der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, insbesondere in nicht Kontrastmittel-aufnehmenden Tumorarealen,stellen die hepatischen Interaktionen mit Enzym-induzierenden Antikonvulsiva und die pharmakokinetischen Interaktionenmit Steroiden eine besondere Herausforderung bei der medikamentösen Behandlung von Hirntumoren dar.Antiangiogenetische Therapiestrategien wurden bei dem sehr gefässreichen Glioblastom besonders intensiv verfolgt.Hierbei sind die klinischen Erfahrungen mit dem monoklonalen VEGF-A-Antikörper Bevacizumab am weitestenfortgeschritten. Aufgrund einer hohen Rate an progressionsfreiem Überleben (PFS) wurde Bevacizumab in den USA undu.a. auch in der Schweiz für die Zweitlinientherapie des Glioblastoms zugelassen.[5] Aufgrund vielversprechenderErgebnisse in der Rezidivbehandlung kamen den Resultaten der Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie desGlioblastoms mit Bevacizumab und dem konkurrierenden Integrininhibitor Cilengitid besondere Bedeutung zu. Einweiterer Fokus der klinischen Studienaktivität zielte auf die Optimierung der Rezidivtherapie mit und ohne Bevacizumabab.Erstlinienbehandlung des GlioblastomsAVAglio-StudieDiese europäisch dominierte weltweite Phase-III-Studie untersuchte den Stellenwert einer Bevacizumab-Therapie(10mg/kg q 14 Tage während der Bestrahlung und alle 21 Tage nach Abschluss der Bestrahlung) zusätzlich zurStandardtherapie bestehend aus einer Radiochemotherapie mit konkomitierender Temozolomid-Gabe (60Gy à 30Fraktionen; 75mg/m[2] tgl.) und nachfolgend sechs adjuvanten Zyklen Temozolomid (150–200mg/m[2], Tag 1–5 q 28) aninsgesamt 920 Patienten (Abb. 1). Als kombinierter primärer Endpunkt wurden das mediane PFS und dasGesamtüberleben (OS) gewählt.Erste Ergebnisse wurden bereits im Herbst 2012 anlässlich des Meetings der Society for Neuro-Oncology (SNO) inWashington, USA, vorgestellt. Es zeigte sich eine Verlängerung des medianen PFS um 4,4 Monate im Bevacizumab-Armgegenüber der Standardtherapie. Als besonders positives Resultat wurde der deutlich geringere Steroidbedarf imBevacizumab-Arm hervorgehoben. Entgegen den Erwartungen vieler Neuroonkologen konnte allerdings in derSubgruppenanalyse kein unterschiedliches Ansprechen bezüglich molekularer Marker (MGMT-Status) oder schlechterPrognosefaktoren (Alter, Performance-Status oder Ausmass der Tumorresektion) aufgezeigt werden.Aktuell wurden am ASCO 2013 die Überlebensdaten präsentiert, die keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischender Standardtherapie und der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zeigten (16,7 vs. 16,8 Monate).1RTOG-0825-StudieDie Phase-III-Studie RTOG 0825 ist das US-amerikanische Pendant zur AVAglio-Studie. Im Unterschied zu dieser wurdedie Bevacizumab-Therapie erst drei Wochen nach Beginn der Strahlentherapie initiiert, zudem war die Studienpopulationkleiner (n=637). Auch hier wurde ein kombinierter primärer Endpunkt aus PFS und OS gewählt. Obwohl das PFS imBevacizumab-Arm ebenfalls länger war, wurde die statistisch erwartete Verlängerung des PFS nicht erreicht. Wie auch inder AVAglio-Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Studienarmen in Bezug auf das Gesamtüberleben.An prominenter Stelle in der Plenary Session von Dr. med. Mark Gilbert, dem Studienleiter, vorgetragen, soll das negativeErgebnis der RTOG-0825-Studie dem in den USA verbreiteten „Off-Label-Einsatz“ von Bevacizumab bereits in derErstlinienbehandlung des Glioblastoms Einhalt gebieten.Darüber hinaus scheiterte das Ziel, anhand einer molekularen Signatur ein gutes Ansprechen auf eineantiangiogenetische Therapie mit Bevacizumab vorherzusagen. Einer eingehenden Analyse bedürfen die vorläufigenErgebnisse über die Verschlechterung der Neurokognition im Bevacizumab-Arm im Vergleich zur widersprüchlichenVerbesserung der Lebensqualität unter der gleichen Therapie in der AVAglio-Studie. In dieser Hinsicht kommt denErgebnissen der Schweizer ARTE(Avastin and RadioTherapy in the Elderly)-Studie eine besondere Bedeutung zu. Indieser werden Patienten im Alter von über 65 Jahren behandelt, die als Erstlinienbehandlung des Glioblastoms eineBestrahlung kombiniert mit Bevacizumab erhalten.CENTRIC-StudieDiese weltweite randomisierte Phase-III-Studie verglich die Radiochemotherapie mit Temozolomid (Standardtherapie) mitder Standardtherapie ergänzt durch die zusätzliche Gabe des av 3- und av 5-Integrininhibitors Cilengitide. Dieseszyklische Peptid muss intravenös zweimal pro Woche appliziert werden. Als Besonderheit der Studie wurden nurGlioblastompatienten mit einem methylierten MGMT-Promotor eingeschlossen, da vorausgegangene Phase-II-Studien beidieser prognostisch günstigen Subpopulation ein besonders gutes Ansprechen auf eine Behandlung mit Cilengitidesuggeriert hatten.[6]Diese grosse Studie mit 545 Patienten zeigte, dass eine Studienrekrutierung von Glioblastompatienten mit zentralerMGMT-Testung möglich ist. Das mediane Gesamtüberleben war im Vergleich zu bisherigen Glioblastomstudien in beidenArmen sehr lang, was an der Auswahl der prognostisch günstigen Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor liegt.Allerdings führte die zusätzliche Behandlung mit Cilengitid zu keiner Verbesserung des Gesamtüberlebens (primärerStudienendpunkt; medianes OS in beiden Behandlungsarmen: 26,3 Monate). Somit erwies sich auch diese Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung des Glioblastoms als negativ. Es muss somit davon ausgegangen werden, dass diekombinierte Radiochemotherapie mit Temozolomid auch in den nächsten Jahren der therapeutische Goldstandard bleibenwird.Rezidivbehandlung des GlioblastomsBELOB-StudieFür Patienten mit Glioblastomrezidiv ist weiterhin keine Standardtherapie definiert.[7] Während in der Schweiz und in denUSA seit einigen Jahren eine Zulassung für Bevacizumab besteht, hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) keineentsprechende Zulassung erteilt. Im Rahmen der niederländischen BELOB-Studie wurden 153 Patienten mit einem erstenGlioblastomrezidiv nach Standardtherapie entweder mit einer Bevacizumab-Monotherapie, einer Lomustin-Monotherapieoder einer Kombination aus beiden Substanzen behandelt. Im Kombinationsarm musste die ursprünglich eingesetzteLomustin-Dosis von 110mg/m[2] Körperoberfläche aufgrund erheblicher hämatologischer Toxizität auf 90mg/m[2]Körperoberfläche reduziert werden.2Sechs Monate nach Therapiebeginn waren 41% der Patienten, die die Kombinationsbehandlung erhielten, aber nur 18%im Bevacizumab-Arm und 11% im Lomustin-Arm ohne Tumorprogress. Vor diesem Hintergrund ist geplant, die aktuell inder Phase der Rekrutierung befindliche EORTC-26101-Studie, die in einem ähnlichen Design die Sequenz von Lomustinund Bevacizumab bei Patienten mit rezidiviertem Glioblastom untersuchen wird, zu einer Phase-III-Studie zu erweitern. ImRahmen eines Studien-Amendments soll die Zahl der Patienten im Lomustin-plus-Bevacizumab-Arm und die derPatienten im Lomustin-Monotherapie-Arm erhöht werden, um die Studie für einen Vergleich dieser beidenBehandlungsarme ausreichend zu powern.AusblickDie aktuell vorliegenden Phase-III-Studien zur Behandlung des Glioblastoms haben die Erwartungen nicht erfüllt. DieRTOG-0825- und die CENTRIC-Studie waren negativ, die AVAglio-Studie konnte nur eine Verbesserung des PFS, nichtaber des Gesamtüberlebens belegen.Es bleibt abzuwarten, wie die Zulassungsbehörden auf die Ergebnisse von Bevacizumab im Rahmen der Erstbehandlungdes Glioblastoms reagieren werden. Somit konzentrieren sich die Bemühungen zunächst auf die Rezidivtherapie desGlioblastoms mit und ohne Bevacizumab (EORTC 26101).Erfreulich ist, dass die internationale Gemeinschaft der Neuroonkologen durch eine intensive transkontinentaleZusammenarbeit in der Lage ist, auch für so seltene Tumorentitäten wie dem Glioblastom Studien mit mehreren HundertPatienten zu planen und durchzuführen. Ferner ist positiv festzuhalten, dass sich durch den besonderen Stellenwert desMGMT-Methylierungsstatus zukünftig individuelle Therapiekonzepte durchsetzen werden.Literatur:[1] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al: Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide forglioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-996[2] Stupp R, Hegi ME, Mason WP et al: Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versusradiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial.Lancet Oncol 2009; 10: 459-466[3] Wick W, Platten M, Meisner C et al: Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignantastrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(7): 707-15[4] Malmström A, Grønberg BH, Marosi C et al: Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versushypofractionated radiother-apy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial.Lancet Oncol 2012; 13: 916-926[5] Friedman HS, Prados MD, Wen PY et al: Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrentglioblastoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4733-4740[6] Stupp R, Hegi ME, Neyns B et al: Phase I/IIa study of cilengitide and temozolomide with concomitant radiotherapyfollowed by cilengitide and temozolomide maintenance therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. J ClinOncol 2010; 28: 2712-2718[7] Weller M, Cloughesy T, Perry JR et al: Standards of care for treatment of recurrent glioblastoma–are we there yet?Neuro Oncol 2013; 15: 4-27Autoren:OAmbF Dr. med. Thomas Hundsberger Klinik für Neurologie und Fachbereich Hämatologie/OnkologieKantonsspital St. GallenOA Dr. med. Patrick RothKlinik für NeurologieUniversitätsSpital Zürich32013  4  Leading Opinions Neurologie & PsychiatrieQuellen-URL: http://neurologie-psychiatrie.universimed.com/artikel/neuroonkologie-%E2%80%93-asco-2013-erst-und-rezidivbehandlung-von-glioblasto4

Neuroonkologie – ASCO 2013: Erst- und Rezidivbehandlung von Glioblastomen – Ernüchterung durch negative Phase-III-Studien

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