'Ege Universitesi Turk Dunyasi Incelemeleri Dergisi'
Abstract
Kemoterapide mevcut ilaçların önemli yan etkileri, terapötik yetersizlikleri, etkide selektivite sorunları ve ilaçlara karşı gelişen direnç nedeniyle tez kapsamında yeni ve etkili sitotoksik aday bileşikler geliştirmek amaçlanmıştır. Bileşiklerin tasarlanmasında medisinal kimyada ilaç bulma yöntemleri arasında kabul edilen melez bileşikler (birden çok aktif molekülün aynı molekülde birleştirilmesi) hazırlama yöntemi uygulanmıştır. Buna göre, aktif hidrojen taşıyan interkalatör özellikte düzlemsel polisiklik / heterosiklik bir seri başlangıç maddesinden alkilleme yeteneği yüksek aminometil türevleri (Mannich bazları) hazırlanmıştır. Mannich tepkimelerinde amin olarak farklı pKa değerleri taşıyan morfolin, piperidin, dimetilamin ve bis(2-kloroetil)amin kullanılmıştır. Sentezlenen ve uygun tekniklerle saflaştırılan bileşiklerin molekül yapıları UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS spektrumları ve elementel analiz sonuçları yorumlanarak aydınlatılmıştır. Sentezlenen ve yapısı aydınlatılan 33 bileşikten 8 bileşik ilk kez, 13 bileşik ise sistematik tam spektral analiz sonuçları ile birlikte ilk kez bu çalışma ile rapor edilmektedir. Moleküllerin DNA ile etkileşme mekanizmaları arasında kabul edilen interkalasyon ve alkilleme; stabilite ve katım testi, etidyum bromür fluoresans yer değiştirme deneyi ve elektrokimyasal teknikler kullanılarak araştırılmıştır. Model biyolojik nükleofil olan 2-merkaptoetanol ile IC 17 maddesi in vitro ortamda ( 37°C, pH 7.4 ve pH 6.9) inkübe edildiğinde eliminasyon-katım zincir tepkime ürünü olan IC 17-SH bileşiği ortamdan izole edilerek kimyasal yapısı aydınlatılmıştır. Bu sonuç moleküllerin potansiyel alkilleme yapabilme yeteneklerini açıklar. İnterkalatör etki mekanizması IC 27 bileşiği kullanılarak etidyum bromür fluoresans yer değiştirme deneyi ile kanıtlanmıştır. Elektrokimyasal deney sonuçları bileşiklerin DNA guanini ile etkileştiğini göstermiştir. Ayrıca, DNA topolojisinde önemli rol oynayan topoizomeraz I ve topoizomeraz II enzim inhibisyon düzeyleri araştırılmış ve sonuçlar ümit verici bulunmuştur. Bileşiklerin sitotoksisiteleri üç kanser hücre hattında (PC3, MCF7, HeLa) incelenmiştir. 3-Asetilfenantrenin bis(2-kloroetil)amin ile verdiği Mannich bazı (IC 27) sitotoksisite testinde referans bileşik doksorubisine yakın aktivite göstermiştir. Tez sonuçları değerlendirildiğinde, IC 27 bileşiğinin taşıdığı farmakofor gruplar yönünden yeni antikanser lider molekül olma potansiyeli yüksektir. Bu amaçla, IC 27 bileşiği üzerinde ek in vitro ve in vivo çalışmalar yapılması yararlı olacaktır
