Väitöskirjatutkimuksessa kuvattiin kaksi uutta perinnöllisen ataksian tautimuotoa ja selvitettiin niiden molekyyligeneettinen syy. Ataksia on neurologinen oire, joka tarkoittaa liikkeiden hallinnan ja tasapainon heikkenemistä. Toinen tässä tutkimuksessa kuvatuista taudeista MIRAS-ataksia (Mitochondrial recessive ataxia syndrome) on osoittautunut yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiaksi suomalaisväestössä ja yleiseksi Pohjois-Euroopassa. Suomessa MIRAS-mutaation kantajia arvioidaan olevan peräti 40 000, ja ataksiaan sairastuminen on seurauksena, jos geenivirheen saa molemmilta kantajavanhemmilta. Geenivirheiden löytyminen on tärkeä lähtökohta aivojen rappeutumasairauksien tautimekanismien ymmärtämiseksi ja hoidon kehittämiseksi. Tutkimustulosten avulla voitiin huomattavasti parantaa aikuisiässä alkavan perinnöllisen ataksian taudinmäärittelyn mahdollisuuksia Suomessa ja maailmalla.
Perinnölliset ataksiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, jotka johtuvat pikkuaivojen, aivorungon ja/tai selkäytimen asentotuntoa välittävien ratayhteyksien etenevästä vauriosta ja joiden merkittävin oire on tasapainohäiriö. Ataktisen horjuvan kävelyn ja liikuntakyvyn heikkenemisen lisäksi sairastuneilla voi esiintyä puheen puuromaisuutta, silmien liikehäiriöitä, raajojen kömpelyyttä ja vaihtelevasti myös muita hermostoperäisiä löydöksiä, kuten ääreishermoston rappeutumaa eli polyneuropatiaa. Aikuisalkuiset suvussa väistyvästi periytyvät tai yksittäisinä ilmenevät ataksiat muodostavat puutteellisesti kuvatun sairausryhmän niin suomalaisväestössä kuin maailmanlaajuisestikin. Ataksian spesifinen diagnoosi jää usein puuttumaan ja samalla myös täsmällinen tieto sairauden syystä, laadusta, ennusteesta ja sen periytyvyydestä jälkipolville.
Kliinisessä neurologisessa työssä havaitsimme useita tapauksia ja perheitä, joiden ataksian kuva ei sopinut tiedossa oleviin tauteihin ja diagnoosi jäi avoimeksi huolimatta erittäin laajoista tutkimuksista. MIRAS-ataksian löytymiseen johtaneet tutkimukset käynnistyvät eteläpohjalaisesta perheestä vuonna 1997. Molekyyligeneettisen tutkimuksen osalta pääsimme läpimurtoon kansainvälisen tutkimusyhteistyön avulla vuonna 2003: sairauden syyksi löytyi tuman POLG1-geenistä uusi mutaatio W748S. Kyseisen geenivirheen seurauksena mitokondrioiden DNA:ta monistavaan polymeraasi gamma -entsyymiin (POLG) tulee toimintahäiriötä, minkä seurauksena mitokondrioiden DNA-aines alkaa katkeilla ja mitokondrioiden toiminta solujen energialaitoksina alkaa heikentyä.
Suomalaisten ja muiden eurooppalaisten MIRAS-potilaiden jatkotutkimukset täydensivät kuvaamme sairauden kliinisistä piirteistä: MIRAS on väistyvästi periytyvä aikuis- tai nuoruusalkuinen ataksia, johon liittyy tuntohermojen polyneuropatia ja mahdollisina lisäpiirteinä silmien liikehäiriöt, myokloniset lihasnykäykset, vapina, epileptiset kohtaukset, psykiatriset oireet ja myöhäisvaiheessa kognitiivisen tason heikkeneminen. MIRAS-taudille tyypillisiä aivojen magneettikuvauslöydöksiä ovat pikkuaivojen ja aivojen syvissä osissa sijaitsevien thalamus-tumakkeiden kirkassignaalimuutokset.
Toinen väitöskirjatutkimuksessa kuvattu uusi perinnöllinen ataksiasyndrooma löytyi pohjalaisperheestä ja sen syyksi selvisi mitokondriaalisen DNA:n mutaatio 8993T>C, ensimmäistä kertaa aikuisalkuisen ataksian ja polyneuropatian syynä. Havainnon julkaisemisen jälkeen kyseistä ataksiaa on löydetty myös muualta.During the last 15 years the causative mutations of many hereditary ataxias have been identified. However, adult-onset non-dominant ataxias are less well characterized. Despite comprehensive investigations, the majority of adult patients presenting with sporadic or apparently recessive ataxia have previously remained without a final genetic diagnosis. In this thesis, two distinct new types of non-dominant ataxias are clinically and genetically characterized. One of them, the mitochondrial recessive ataxia syndrome (MIRAS), proved to be common in Northern European countries and the most common single hereditary ataxia disease in the Finnish population.
The scientific research of this thesis started with the unique clinical observations in patients showing recessive progressive adult-onset ataxia and bilateral thalamic lesions detected by MRI. This ataxia was found to be caused by recessive mutations in the POLG1 gene, encoding mitochondrial polymerase gamma. Further explorations revealed other clinical features of these patients, that together with long term follow-up, completed the phenotype of the MIRAS disease: adult- or juvenile onset spinocerebellar type ataxia combined with sensory neuropathy, late cognitive impairment, oculomotor defects, myoclonus, tremor, psychiatric symptoms, and seizures.
Because the carrier frequency of the W748S mutation in POLG1 gene proved to be very high in the Finnish population, and some family members reported neurological symptoms, we also investigated possible disease manifestations in heterozygote carriers belonging to the large original MIRAS family. Sensory neuropathy was a frequent subclinical finding, but definite clinical signs were not determined.
In our clinical cohort of non-dominant adult-onset patients we also identified a heteroplasmic 8993T>C mitochondrial DNA mutation underlying a separate new distinct ataxia entity presented in this thesis. This is another adult-onset slowly progressive spinocerebellar type ataxia with axonal polyneuropathy, and without mitochondrial histochemical abnormalities in skeletal muscle.
Appropriate genetic diagnosis is important for the individual patients and their families and helps addressing the prognosis, genetic counselling and possible therapeutic implications of the disease. This research effort has improved the diagnostic strategy and accuracy for adult ataxia patients in Finland and elsewhere. However, there are still unsolved genetic backgrounds that will need further research in order to find additional causes for adult-onset ataxia
