T-Wave Alternans as a Prognostic Marker in Patients Referred for Exercise Testing - Quantitative Analysis and Combined Assessment with Exercise Capacity and Heart Rate Recovery

Abstract

Huono suorituskyky rasituskokeessa ennustaa sydänperäistä äkkikuolemaa Väitöskirjatyössä havaittiin, että huono suorituskyky rasituskokeessa suurentaa sydänperäisen äkkikuoleman riskin yli kahdeksankertaiseksi. Sydänperäiseen äkkikuolemaan menehtyy vuosittain Suomessa arviolta 7000 henkilöä ja se on usein sydänsairauden ensimmäinen ilmentymä. Jotta näiden kuolemien estämisen olisi mahdollista, tulisi ensin kyetä tunnistamaan kohonneessa riskissä olevat potilaat. Miljoonat potilaat ympäri maailmaa käyvät lääkärin lähettämänä kliinisessä rasituskokeessa vuosittain. Kaikissa rasituskokeissa määritetään potilaan suorituskyky. Tutkijat ovat jo aikaisemmin tienneet, että huono fyysinen kunto lisää riskiä kuolla ja kokea sydänperäinen kuolema. Heikentyneen suorituskyvyn vaikutusta erityisesti suurentuneeseen sydänperäisen äkkikuoleman riskiin ei ole kuitenkaan aikaisemmin selvitetty kliiniseen rasituskokeeseen lähetettävillä potilailla. Väitöskirjatutkimus on osa Finnish Cardiovascular Study -hanketta. Siinä tutkittiin yhteensä noin neljä tuhatta potilasta, jotka osallistuivat kliiniseen rasituskokeeseen Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2001 2008. Suorituskyky määritettiin lepohapenkulutuksen kerrannaisina. Tavanomaisten muuttujien lisäksi potilailta mitattiin T-aallon vuorottelu. Kokeellisessa käytössä oleva T-aallon vuorottelu kuvaa sydämen sähköisen palautumisvaiheen epävakautta, ja se on liitetty äkkikuolemia aiheuttavien sydämen rytmihäiriöiden syntyyn. T-aallon vuorottelu mitataan tietokoneavusteisesti sydänsähkökäyrästä. Väitöskirjatyössä havaittiin, että riski kokea sydänperäinen äkkikuolema oli yli kahdeksan kertaa suurempi potilailla, jotka eivät pystyneet nostamaan lepohapenkulutustaan yli seitsemänkertaiseksi kuntopyörällä tehdyn rasituskokeen aikana verrattuna potilaisiin, jotka siihen pystyivät. Suorituskyvyn paraneminen yhdellä lepohapenkulutuksen kerrannaisella pienensi riskiä 33 prosenttia. Huonon suorituskyvyn yhdistyminen lisääntyneeseen T-aallon vuorotteluun ja alentuneeseen sykkeen palautumiseen rasituksen jälkeen lisäsivät kuolemanriskiä merkittävästi. Seuranta-aika oli keskimäärin neljä vuotta. Väitöskirjatutkimuksessa kehitettiin myös T-aallon vuorottelun kykyä ennustaa sydänperäistä äkkikuolemaa. Suorituskyky määritetään jokaiselta rasituskokeeseen osallistuvalta potilaalta, joten tieto siitä on lääkäreiden käytettävissä ilman lisäkustannuksia. Suorituskyvyn vaikutus sydänperäisen kuoleman ja äkkikuoleman riskiin tulisi kertoa potilaille ja se tulisi myös ottaa huomioon potilaan kokonaisriskiä arvioitaessa. Tulevaisuus näyttää, tuleeko esimerkiksi fyysisen kunnon ohjatusta kohottamisesta yksi hoitomuoto suuren riskin henkilöille tai onko T-aallon vuorottelun määrittämisestä lääkäreiden työkaluksi.T-wave alternans (TWA) is an electrocardiogram (ECG) phenomenon illustrating inhomogeneities in cardiac electrical repolarization. It can be measured from the surface ECG as microvolt-level beat-to-beat alternation in the shape, timing, or amplitude of the ST segment or T wave. TWA has been experimentally and clinically linked to ventricular tachyarrhythmias as well as to the related pathogenesis. Moreover, positive TWA testing has been shown to predict all-cause and cardiovascular mortality as well as sudden cardiac death (SCD) in diverse patient populations. The present study was designed to solve the methodological issues related to the prognostic power of TWA analysis, with quantitative TWA analysis in particular. Furthermore, the prognostic power of TWA in combination with exercise capacity and heart rate recovery (HRR), a marker of autonomic nervous system imbalance, were studied. This study is part of the Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS), which enrolled 4,178 (2,537 men) consecutive patients attending an exercise stress test at Tampere University Hospital between October 2001 and the end of 2008 (Study IV). A sub-population of 2,212 (1,400 men) were recruited by the end of 2004 (Studies I, II, and III). A continuous digital ECG signal (500 Hz) was recorded during the entire exercise test from the pre-exercise to the post-exercise phase. The Modified Moving Average (MMA) analysis, which allows TWA analysis during a normal symptom-limited exercise test, was employed. Exercise capacity was assessed in the form of metabolic equivalents (METs) in a standard manner, and HRR was determined as the maximum heart rate minus the heart rate at 1 minute after the cessation of exercise. Hazard ratios for all-cause and cardiovascular mortality as well as SCD were estimated with Cox regression analysis. During the median follow-up of 48 months (37 59 interquartile range [IQ]), there were 126 deaths, 62 cardiovascular deaths, and 33 SCDs in the sub-population (Studies I, II, and III). The overall follow-up time for the 3,609 patients investigated in Study IV was 57 months (35 78 IQ), during which 233 patients died 96 of these deaths were further categorized as cardiovascular deaths. Elevated TWA levels measured during the exercise phase were found to be independently associated with an increased risk of all-cause and cardiovascular mortality and SCD when grouped in increments of 10µV. All-cause and cardiovascular mortality, but not SCD, were also predicted when TWA was measured during the pre- or post-exercise phase (Study I). When analyzed as a continuous variable, increased TWA voltage was a significant predictor of all-cause (Study I) and cardiovascular mortality (Studies I and IV). Poor exercise capacity (METs Measuring TWA from surface ECG is inherently challenging, and the future will show whether this non-invasive TWA assessment can be incorporated into clinical use or whether, for example, TWA analysis based on cardiac implantable electric devices will break through. Finally, the present study produces new information concerning the predictive capacity and characteristics of TWA in patients referred for exercise testing. The evidence derived from our study, together with information uncovered by experimental and clinical studies, clearly shows that elevated levels of TWA are pathophysiologically linked with increased risk for cardiovascular mortality. The study also demonstrates that poor exercise capacity predicts SCD in a population of patients referred for exercise testing. Moreover, it shows that the combination of exercise capacity, HRR, and TWA enhances the prognostic capacity of exercise stress testing. These three parameters that can be measured during routine exercise testing offer an avenue for improving the risk stratification for cardiovascular mortality and SCD