Nel mio lavoro di tesi mi sono occupato della sintesi di una serie di derivati che mi conducesse ad ottenere molecole in grado di agire da inibitori della proteina chinasi RET (REarranged during Transfection) per il trattamento del tumore tiroideo.
La tiroide è una ghiandola endocrina che produce ormoni detti ormoni tiroidei, che entrano nel circolo sanguigno e hanno la funzione di regolare il metabolismo. La tiroide rilascia il suo secreto dalle cellule follicolari sotto stimolazione di un altro ormone, il TSH (od ormone tireostimolante) prodotto dalla ghiandola pituitaria. Gli ormoni tiroidei sono prodotti dai tireociti e sono: la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3) contenenti rispettivamente 4 e 3 atomi di iodio.
Tutte le forme di cancro a carico di ghiandole prendono il nome di adenocarcinomi: nel caso della tiroide si può avere un adenocarcinoma papillare (80%) oppure follicolare (11%) od a cellule di Hürtle (3%); il restante 6% di tumori maligni è costituito dal 5% da tumori midollari (di origine neuroendocrina), una forma particolarmente aggressiva, ma per fortuna rara (circa l'1%), è il cosiddetto carcinoma anaplastico della tiroide che da’ precocemente metastasi a distanza.
Il cancro papillare tiroideo è il tumore maligno alla tiroide più comune, ha una incidenza media di 0,5-10 casi ogni 100.000 persone. L’eziologia dell’insorgenza del carcinoma papillare tiroideo non è stata ancora ben chiarita ma fra i fattori di rischio accertati c'è il cosiddetto gozzo, caratterizzato da numerosi noduli benigni della ghiandola dovuti a carenza di iodio, che può in alcuni casi predisporre alla trasformazione maligna delle cellule.
Un altro fattore di rischio accertato è l'esposizione a radiazioni: il tumore della tiroide è più comune in persone che sono state trattate per altre forme tumorali con radioterapia sul collo oppure che sono state esposte a ricadute di materiale radioattivo. Le donne sono più colpite degli uomini nella proporzione di quattro a uno.
Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da significativi passi avanti nella comprensione delle basi molecolari che scatenano l’insorgenza del cancro alla tiroide. Le alterazioni principali responsabili della trasformazione neoplastica sono: la deregolazione genica e l’attivazione di vie di crescita tumorali ubiquitarie, come la segnalazione MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) e PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3-kinase/AKT). Altre specifiche mutazioni possono avvenire nelle vie di trasduzione del segnale e nelle proteine mediatrici di queste vie, come le proteine RAS.
In particolare il recettore RET appartiene alla famiglia delle proteine tirosin-chinasi e l’oncogene RET/PTC, che codifica per un recettore RET mutato, gioca un ruolo importante nello sviluppo del carcinoma papillare della Tiroide.
Il trattamento terapeutico attualmente raccomandato per il cancro papillare tiroideo è la tiroidectomia totale seguita da una radioterapia con 131I. Tuttavia nel 20% dei casi il trattamento non ha successo e i pazienti vedono l’aspettativa di vita media calare drasticamente rispetto al resto della popolazione. La ricerca si è quindi diretta verso lo studio di composti in grado di inibire la cascata di segnali mediata da RET; un’opzione terapeutica attraente.
Lo scopo del mio progetto di tesi è stato quindi quello di sintetizzare molecole a nucleo imidazopiridinico, correlate al composto hit di partenza 2,6-difenil-H-imidazo[1,2-α]piridina individuato come possibile nuovo inibitore di RET
