Onji, Masahiro

Okayama University Scientific Achievement Repository

氏 名 恩 地 正 浩授 与 し た 学 位 博 士専攻分 野 の名 称 医 学学 位 授 与 番 号 博甲第 4835号学位授 与 の 日付 平成 25年 9月 30日学位 授 与 の要件 医歯薬学総合研究科病態制御科学専攻 (学位規則第 4粂第 1項該当)学 位 論 文 題 目 AnessentialrolefortheN-terminalfragmentof T011-likereceptor 9 inDNA senslng (Toll様受容体 9のN末端フラグメン トは受容体の応答に重要である)論 文 審 査 委 貞 教授 鵜殿 平一郎 教授 二宮 蓉文 教授 王 英正学 位 論 文 内 容 の 要 旨 To1様受容体 9(TLR9)は病原体由来の DNA を認識する受容体である.宿主由来の自己 DNAに対する不必要な免疫応答を誘起しないために,TLR9は自己 DNAに暴露されにくい細胞内にのみ局在 し,細胞内器官であるエンドリソソームにおいて細胞外 ドメインの N末端フラグメント (TLR9N)が切 り離された TLR9(TLR9C)のみが下流-シグナルを伝達できると報告されてきた.我々は,新規に作成 した抗マウス TLR9抗体の解析によって,牌臓由来の樹状細胞の表面には TLRタが多く発現することを証明した.さらに TLR9が切断された後も, TLR9N は TLR9C と結合 していることを証明した.TLR9を欠損させた樹状細胞に,TLR9C単独ではなく TLR9Cと TLR9Nを共発現させた時に初めて,リガンドに応答した.これらの結果は TLR9が切断された後に TLR9NとTLR9Cが結合 した構造体こそが DNAに応答する受容体であることを証明した.論 文 審 査 結 果 の 要 旨本研究結､｢Tbl様受容体 9が小胞体からエンドライソゾームに移送され そこでシステインプロテアーゼによる切断の結果生じた C末端フラグメントのみが外来性DNAに結合し､さらにアダプター分子としてのMyI〕88と会合しシグナルを下流へ伝達する｣というこれまで世界的に信じられてきた内容に大幅な変更を迫るデータを世に問うたものである｡即ちこれまで不要と考えられていた N末端フラグメントが C末端フラグメントと会合することにより､ヘテロダイマーとしての新たな‡物 が生成し､これが MyD88以下にシグナルを伝えることを明らかにした｡さらに､このヘテロダイマー形成によってできたと考えられる新たな構造部位を認許するモノクローナル抗体 J15A7を作製LFACS解析したところ､驚くべき事に脚蔵内の樹状細胞表面にもTbn様受容体 9が存在することがわかったo従来､Tbl様受容体 9はエンドライソゾームに局在すると考えられてきたが,本発見により生理学的な意味を含めて再考が必要であることを明示したQよって､本研究者は博士 (医学)の学位を得る資格があると認める｡

Toll様受容体9のN末端フラグメントは受容体の応答に重要である

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