Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, (Ciências Biomédicas) apresentada à Fac. de Medicina da Universidade de Coimbr

Marrão, Gina Maria Figueiredo

Estudo Geral

 
FACULDADE DE MEDICINA 
UNIVERSIDADE DE COIMBRA 
 
 
 
 
 
 
 
VÍRUS EPSTEIN-BARR
E
CARCINOMA MAMÁRIO
 
 
 
 
 
 
 
Dissertação de Doutoramento em Ciências da Saúde, no ramo de Ciências Biomédicas, 
pela Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra 
 
 
 
 
 
Gina Maria Figueiredo Marrão 
 
2008 
 
 
  
 
 
 
 
RESUMO 
O Vírus Epstein-Barr (EBV) é um herpesvirus humano ubiquitário agente da 
mononucleose infecciosa. É um vírus que tem sido associado ao desenvolvimento de 
diferentes patologias malignas de natureza epitelial e linfóide, e recentemente associado 
ao carcinoma da mama, representando um dos tumores mais frequentes nos países 
ocidentais. Trata-se, além disso de uma doença com alto poder de metastização, com 
um número significativo de doentes que morre antes dos cinco anos de evolução, após o 
tratamento primário. , com uma história 
natural e um prognóstico muito variáveis. 
Actualmente 21 estudos (sobre 29 publicados) demonstraram a existência de 
sequências de EBV a nível dos tumores da mama na mulher. Nenhum destes estudos 
traz conclusões claras sobre o papel de EBV na patogénese do tumor, principalmente 
devido à falta de seguimento das doentes ao longo do tempo. 
Por conseguinte, realizámos um estudo prospectivo com doentes dos Hospitais da 
Universidade de Coimbra em estreita relação com o Centro de Histocompatibilidade do 
Centro e a Universidade Grenoble para tentarmos responder à pergunta do papel do 
EBV neste tipo de tumores. 
Assim, estabelecemos como objectivo principal detectar genoma de EBV quer a 
nível do tumor quer a nível dos mononucleares do sangue periférico e de associar a esta 
primeira etapa experimental uma abordagem da resposta imunológica das doentes, 
essencialmente baseada nas características fenotípicas e funcionais: (i) das células 
dendríticas e monócitos do sangue periférico, (ii) dos linfócitos T periféricos (incluindo 
as células dupla positivas CD4
+
/CD8
+
), (iii) e das células NK do sangue periférico. 
Propusemo-nos comparar o seguimento das doentes em função do seu “estatuto” EBV, 
mas também os factores clínicos, biológicos e anatomopatológicos utilizados na rotina 
no Serviço de Ginecologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra: invasão 
ganglionar, receptores de estrogénio/progesterona, c-erB-2, histologia tumoral e 
tamanho do tumor. 
Como um todo, os resultados apresentados neste estudo demonstram que: (i) 
existe uma associação (não significativa) entre a sobrevivência das doentes com cancro 
da mama e a presença do EBV a nível dos mononucleares do sangue periférico e a nível 
tumoral; (ii) As células T dupla positivas CD4
+
/CD8
+
 encontram-se aumentadas no 
sangue periférico das doentes com cancro da mama com melhor sobrevivência global, 
particularmente as que apresentam um fenótipo de memória efectora, reforçando a ideia 
de uma potencial actividade antitumoral exercida por estas; (iii) As células T CD4
+
 e T 
CD8
+
 com um fenótipo de memória central encontram-se aumentadas nos vários grupos 
de doentes estudados, bem como nas doentes EBV positivo (p<0,05) (com diminuição 
do fenótipo naïve) o que traduz assim uma estimulação antigénio específica; (iv) O 
estudo funcional das células T e NK, mostrou que as doentes, incluindo o grupo de 
doentes com tumor EBV positivo, que produzem maior quantidade de TNF-α por célula 
apresentam uma melhor sobrevivência global, o que parece indicar uma melhor 
actividade funcional destas células, traduzida pela produção de citocinas pró-
inflamatórias, podendo ser um factor de melhor prognóstico; (v) As doentes com uma 
percentagem mais elevada de células NK CD56
+
/CD57
-
 a expressar granzima B 
apresentam uma melhor sobrevivência global, uma vez que esta proteína é um dos 
mecanismos utilizados por esta célula para induzir a apoptose nas células alvo. 
Em conclusão, destacamos uma série de novos biomarcadores virais (status do 
EBV) e imunológicos (características fenotípicas e funcionais) para o acompanhamento 
das doentes com cancro da mama e por conseguinte susceptíveis de poderem fazer parte 
dos testes “teragnósticos”. 
 
  
 
 
 
 
ABSTRACT 
 ______________________________________ Abstract 
Epstein-Barr virus (EBV) is a ubiquitous human herpesvirus and is the etiologic 
agent of infectious mononucleosis disease. The EBV is associated with the development 
of a variety of epithelial and lymphoid malignant pathologies, and recently is closely 
associated with the breast carcinoma, one of the most frequent tumors in the occidental 
countries. Moreover, the breast cancer is a disease with a high metastatic propensity and 
with a significant number of patients dying before the five years of its evolution, after 
the primary treatment. The development of the disease is not very predictable and its 
natural history and prognosis are frequently changing. 
Currently, 21 studies (out of 29 published) have showed the existence of EBV 
sequences on woman breast tumors. None of these studies bring new conclusions on the 
role of EBV in the pathogenesis of the tumor, mainly because of the lack of patient 
follow-up during a period of time. 
Therefore, we made a prospective study in the Hospitals of the University of 
Coimbra at closely relationship with the Histocompatibility Centre of Coimbra and the 
University of Grenoble for try to elucidate the role of EBV in this type of tumor. 
We establish that the main goal was to detect the EBV both in the tumor and in 
peripheral blood and if that event is accompanied or is closely correlated with immune 
response of the patients, mainly based on the immunophenotypic and functional 
characterization of: (i) the dendritic cells and monocytes, (ii) T lymphocytes 
subpopulations (including the double positive CD4
+
/CD8
+
 cells), (iii) and NK cells. We 
also compare the follow-up of the patients according to their EBV “status”, and of the 
clinical, biological and anatomopathological factors used in a groove based on clinic 
gynecology: lymph nodes invasion, estrogens/progesterone receptors, c-erB-2, tumor 
histology and tumor size.  
In general, the results obtained in this study showed that: (i) there is a close 
correlation between the survival of patients with breast cancer and the presence of the 
EBV in the peripheral blood and in the tumor; (ii) An increase in the percentage of 
CD4
+
/CD8
+
 T in the peripheral blood of the patients with breast cancer with a better 
overall survival, particularly those with a memory effector phenotype, seems to indicate 
that these cells have a potential antitumoral activity. (iii) The peripheral T CD4
+
 and T 
CD8
+
 cells with a central memory phenotype are increased in all patients groups and in 
the patients with tumor EBV+ “status” (p<0,05) (with decreasing of the naïve 
phenotype) supporting a role of specific antigen stimulation; (iv) The functional study 
on T and NK cells showed that the patients, including the group of patients with tumor 
 ______________________________________ Abstract 
EBV+ that produce higher amounts of TNF-α, at single cell level, in both cell 
populations, show a better overall survival, which seems to indicate that a better 
functional activity of these cells, shows the production of pro-inflammatory cytokines 
which could be a good prognostic factor; (v) The patients with a increased percentage of 
NK cells CD56
+
/CD57
-
 expressing granzyme B show a better overall survival, being the 
protein, one of the mechanisms utilized by these cells to induct an apoptotic death in 
target cells. 
In conclusion, we have developed a series of new virological biomarkers (status 
EBV) and immunological (at phenotype and functional levels) for the follow-up of the 
breast cancer patients and include them in “theragnostic” tests. 


Vírus Epstein-Barr e carcinoma mamário

https://estudogeral.sib.uc.pt/jspui/bitstream/10316/12063/1/TeseResumo_abstractGM%20.pdf

Vírus Epstein-Barr e carcinoma mamário

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