Prevalence of HPV infection and use of HPV test in cervical cancer screening : Randomised evaluation within the organised cervical cancer screening programme in Finland

Abstract

A randomised trial on alternative screening methods implemented in the organised cervical cancer screening programme has been running in Finland since 1999. In this trial, screening with an automation assisted cytology and screening with a primary HPV DNA test (the latter since 2003) is compared to screening with a conventional cytology (Pap test). The ultimate aim of the trial is to assess the incidence of cervical precancerous lesions and cancer following the initial screening visit. This setting enables to evaluate the effectiveness of screening using different screening modalities. The aim of this study was to study the prevalence of the carcinogenic cervical HPV infection in Finland and to evaluate the use of an HPV DNA test in cervical cancer screening as a primary screening test. A cytology triage followed for women who were found to be HPV DNA-positive. HPV DNA-positive women were then referred to colposcopy based on the cytology triage result, similarly as in the conventional protocol. Performance and validity of a primary HPV DNA test with cytology triage in comparison with a conventional cytology was evaluated both in a cross-sectional and in a prospective setting. Screening methods were compared by measuring following crosssectional parameters at the initial (index) screening: test positivity, recommendation to intensive screening, referral to colposcopy and histological detection rates. We also estimated relative sensitivity, relative specificity and positive predictive values of the screening methods for different histological outcomes. Effects of screening methods on the burden of precancerous lesions and cancer were studied also in a longitudinal followup design. We analysed hazard ratios between study arms and cumulative hazards of cervical lesion for the different histological outcomes from the prospective data. The majority of the cervical precancerous lesions in Finland are currently detected outside the national programme. Thus, the effectiveness of screening in the Finnish female population cannot be completely evaluated from the cervical lesions detected only within the screening programme. Therefore, we used data from the screening register and appended it by retrieving cervical lesions also from the Finnish Cancer Registry and from the Care Registers for Social Welfare and Health Care (formerly the Finnish Hospital Discharge Register, HDR) maintained by the THL. These registers included also lesions that were detected outside the national screening programme. Our study showed a similar inverse relationship between the prevalence of carcinogenic HPV infection (high-risk HPV, hrHPV) and age reported in other developed countries. Age was found to be a strong determinant of hrHPV infection. Other significant risk factors included marital status and a previous hysterectomy. Prevalence rate of any hrHPV infection reflects the background risk for cervical cancer. It was at the same level, or at least it was not markedly lower than in other European countries. This indicates that the low burden of cervical cancer is due to the health care actions including free public screenings within the organised programme. Type-specific HPV prevalence was somewhat lower than suggested by international meta-analyses. The most common hrHPV type was HPV 16 followed by 31 and 52. The distribution of the hrHPV types in Finland was closest to reports from Eastern Europe suggesting that HPV types found in Finland are consistent with a regional HPV type distribution in the world. HPV 16 attributed one fifth of the referrals to colposcopy but caused clearly more than half of the most severe cervical precancerous lesions and cancers(CIN 3+). At the index screen visit, there were equal numbers of colposcopies in both study arms. However, screening by the HPV DNA test detected significantly more mild and moderate cervical lesions (CIN 1 and CIN 2) in comparison with screening by the cytology. The relative specificity and the positive predictive value (PPV) of the HPV DNA test alone were inferior to cytology. However, the relative specificity of the HPV DNA test with cytology triage was similar and even slightly better than that of cytology among women 35 years and older. The PPVs of the HPV DNA test with cytology triage were consistently better than those of conventional screening. Recommendations to intensive screening were made more often in the HPV than in the conventional arm. This was mainly due to the low age of the screening population (< 35 years). During one screening round of five years, the HPV test identified women at risk for severe cervical precancerous lesion or cancer (CIN 3+) markedly better than cytology. The cumulative detection rates of cervical lesions over one screening round showed that a very few cases of CIN 3 or AIS were diagnosed later than three and a half years after an invitation to an HPV screening arm among women aged 35 years and older. On the contrary, there was a rather constant increase in the detection of CIN 3 or AIS in the conventional screening arm between the years of two and five following the initial screening. This difference between the screening arms suggests an opportunity for earlier diagnosis of high-grade cervical lesions if HPV DNA test would be used used as a routine screening test. After a negative HPV DNA test result (92% of the screened), there were substantially less CIN 3+ cases detected than after a normal result in cytology (93% of the screened) at the index screen visit. This indicates that HPV-based screening better identifies women with whom an extended screening interval would be safe. This could potentially reduce the screening demand for a large group of women and thus result in significant cost savings. In a population-based screening programme, most women are healthy. Also, CIN 3 and cancer are rare outcomes in well-screened populations. This necessitates a careful balance between sensitivity and specificity of the screening tests. On the other hand, when the outcome is rare, there is then less potential for new interventions to improve prevention. Thus, more aggressive protocols might be warranted to increase the effectiveness of screening. An important issue in HPV screening is how to manage HPV-positive women. Intensive surveillance with frequent colposcopies may easily result in overdiagnosis and overtreatment of cervical lesions. This in turn may have economical and psychosocial consequences and result in morbidity for women of reproductive age. When the HPV DNA test is considered as a measure for routine use, then age groups and screening intervals need to be carefully selected. This applies particularly to the algorithm that follows a positive HPV DNA test result. HPV testing should only be done within the organised screening programme whilst a gradual implementation of HPV screening in other regions in Finland would be preferred. This allows for systematical evaluation of possible adverse effects and the effectiveness of screening.Kohdunkaulan syöpää ehkäisevän väestöseulonnan yhteydessä on Uudenmaan alueella vuodesta 1999 lähtien arvioitu uusia kohdunkaulan seulontamenetelmiä satunnaistetussa tutkimusasetelmassa. Tutkimuksessa verrataan automaatioavusteista Papa-seulontaa sekä HPV-testiin perustuvaa seulontaa (jälkimmäinen vuodesta 2003), perinteiseen Papa-seulontaan. Tutkimuksen tarkoituksena on seurata seulonnan jälkeistä esiaste- ja syöpäilmaantuvuutta sekä syöpäkuolleisuutta satunnaistetuissa seulontaryhmissä. Näin voidaan arvioida seulonnan vaikuttavuutta eri seulontamenetelmillä sekä havaita mahdolliset erot ryhmien välillä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää kohdunkaulan karsinogeenisten HPV-infektioiden vallitsevuus (prevalenssi) suomalaisessa seulontaväestössä sekä tutkia HPV-DNA- testin käyttöä ensisijaisena seulontatestinä. Positiivisen HPV-DNA-testin jälkeen naisille tehtiin sytologinen jatkotesti (triage), jonka perusteella naiset ohjattiin tarvittaessa jatkotutkimukseen (kolposkopia ja koepalat) kuten perinteisessä seulontahaarassa. HPV-seulonnan toimivuutta ja validisuutta arvioitiin sekä poikkileikkaus- että pitkittäisasetelmassa verraten perinteiseen Papa-seulontaan. Poikkileikkausasetelmassa seulontamenetelmiä arvioitiin mittaamalla testipositiivisten määriä, seuranta- ja jatkotutkimussuositusten määriä sekä löydösmääriä ja niiden riskisuhteita ensimmäisen seulontakäynnin yhteydessä. Lisäksi arvioitiin seulontatestin suhteellinen herkkyys,suhteellinen tarkkuus ja positiivinen ennustearvo eritasoisille päätemuuttujille. Pitkittäisasetelmassa tutkittiin kohdunkaulan syövän esiasteiden ja syöpien hasardisuhde (hazard ratio) tutkimushaarojen välillä sekä esiasteiden ja syöpien hasardikertymä (cumulative hazard) tutkimushaaroissa. Suurin osa Suomessa todetuista kohdunkaulan syövän esiasteista todetaan seulontaohjelman ulkopuolella. Tällöin seulontaohjelman vaikuttavuutta kohdeväestössä ei voida arvioida yksistään seulontaohjelmassa todettujen esiaste- ja syöpälöydösten perusteella. Väitöstutkimuksessa on yhdistetty jouokkotarkastusrekisterin seulontatietoihin tiedot syöpärekisterin ja THL:n Hoitoilmoitusrekisterin esiaste- ja syöpälöydöksistä seulontakierroksen aikana sekä seulontaohjelman ulkopuolella. Tutkimus osoitti, että karsinogeenisten HPV-infektioiden vallitsevuus vähenee naisten ikääntyessä. Iän lisäksi muita merkittäviä HPV-infektion ristitekijöitä olivat siviilisääty ja aiemmin tehty kohdunpoisto. Karsinogeenisten HPV infektioiden vallitsevuus ryhmänä vastaa yleisesti eurooppalaista tasoa, tai ei ole ainakaan merkittävästi matalampi. Tämä viittaa siihen, että kohdunkaulan syövän taustariski Suomessa on samanlainen kuin muualla Euroopassa. Suomen alhainen kohdunkaulan syöpäilmaantuvuus ja syöpäkuolleisuus ovat siten todennäköisimmin seurausta terveydenhuollon toiminnasta, mikä tukee organisoidun väestöpohjaisen seulontaohjelman merkitystä. HPV-infektioiden tyyppikohtainen vallitsevuus oli jonkin verran alhaisempi kuin kansainvälisten meta-analyysien perusteella olisi voinut olettaa. Yleisimmät virustyypit olivat HPV 16, 31 ja 52. Virustyyppien jakauma Suomessa muistutti eniten Itä-Euroopasta julkaistuja raportteja, joten Suomen yleisimmät virustyypit vastaavat maantieteellistä virustyyppien jakaumaa maailmassa. HPV 16 oli syynä viidesosaan kolposkopialähetteistä mutta aiheutti selvästi yli puolet kohdunkaulan syövän vaikeista esiasteista ja syövistä (CIN 3+). Ensimmäisellä seulontakerralla molemmissa seulontaryhmissä tehtiin saman verran kolposkopioita, mutta HPV-testiin perustuva seulonta löysi poikkileikkausasetelmassa merkittävästi enemmän vain lieviä ja keskivaikeita (CIN 1 ja CIN 2) syövän esiasteita Papa-seulontaan verrattuna. Pelkän HPV-DNA-testin tarkkuus ja positiivinen ennustearvo olivat huonompia kuin sytologian. HPV-DNA-testi ja sytologinen jatkotesti olivat kuitenkin poikkileikkausasetelmassa tarkkuudeltaan perinteisen Papa-seulonnan veroiset ja yli 35-vuotiailla naisilla jopa sitä parempi. HPV-DNA-testin ja sytologisen jatkotestin positiivinen ennustearvo oli kauttaaltaan perinteistä Papa-seulontaa parempi. HPV-seulonnasta aiheutui merkittävästi enemmän seurantasuosituksia kuin perinteisestä Papa-seulonnasta,mikä johtui pääasiallisesti alle 35-vuotiaiden naisten seulonnasta. Ensimmäisen viisivuotisen seulontakierroksen aikana HPV-seulontaryhmässä todettiin merkittävästi enemmän vaikeita esiasteita ja syöpiä (CIN 3+). Hasardikertymät osoittivat, että HPV-seulontaryhmässä ei juurikaan todettu uusia CIN 3+ tapauksia enää 3,5 vuoden jälkeen seulontakutsun ajankohdasta. Perinteisessä seulontaryhmässä sen sijaan CIN 3+ hasardikertymä kasvoi suhteellisen tasaisesti toisen ja viiden vuoden välillä seurantaaikana. Tämä voi viitata vahvan esiasteen varhaisempaan diagnostiikkaan, mikäli seulonnassa käytettäisiin HPV-DNA-testiä. Toisaalta negatiivisen HPV-testin jälkeen seuranta-aikana todettiin merkittävästi vähemmän CIN 3+ löydöksiä kuin normaalin Papatestituloksen jälkeen. Negatiivinen HPV-testitulos, jonka 92% seulottavista naisista sai, antoi siis paremman suojan tulevaisuuden vaikeaa esiastetta ja syöpää vastaan. Tämä mahdollistaisi pidemmän seulontavälin niille useimmille naisille, joiden HPV-testi on negatiivinen ja säästäisi todennäköisesti seulontaohjelman kustannuksia. Väestöpohjaisessa seulonnassa valtaosa tutkittavista naisista on terveitä ja CIN 3 ja syöpä ovat harvinaisia päätemuuttujia hyvinseulotussa väestössä. Tämä edellyttää seulontatestiltä hyvää herkkyyden ja tarkkuuden tasapainoa. Toisaalta, tällöin myös millä tahansa uudella seulontamenetelmällä on vain rajallinen mahdollisuus lisätä seulonnan vaikuttavuutta, ja se voi vaatia aggressiivisempia toimintamalleja. HPV-seulonnan osalta merkittävä kysymys on kuinka tulisi suhtautua HPV-positiivisiin naisiin. Liian intensiivinen seuranta ja / tai kolposkopiat voivat johtaa kohdunkaulan syövän esiasteiden ylidiagnostiikkaan ja ylihoitamiseen. Tällä puolestaan voi olla taloudellisia ja psykososiaalisia vaikutuksia. Esiastehoidot saattavat lisätä myös ennenaikaisen synnytyksen riskiä, mikä on otettava huomioon fertiili-ikäisiä naisia seulottaessa. Kun HPV-testi otetaan rutiinikäyttöön, tulee kiinnittää huomiota siihen minkä ikäisiä naisia sillä seulotaan ja kuinka tiheästi. Erityisen huomionarvoista on seurantasuositusten ja jatkotutkimusten intensiteetti positiivisen HPV-testituloksen jälkeen. Tämän vuoksi olisi suositeltavaa asteittain laajentaa HPV-seulontaa Suomessa organisoidussa seulontaohjelmassa, jolloin seulonnan vaikuttavuuden ja mahdollisten haittavaikutusten arviointi on asianmukaisesti järjestetty