Beke, D.

Harsányi, K.

Korbonits, D.

English

Periodica Polytechnica (Budapest University of Technology and Economics)

EINE NEUE ISOCHINOLIN-RINGSCHLUSSREAKTION D. BEKE, K. HARS_.\.NYI und D. KORBONITS Institut für Organische Chemie der Technischen Universität, Budapest (Vorgetragen auf der Jubiläumskonferenz des Vereins Ungarischer Chemiker Budapest. Mai 1958) Zwecks Darstellung von Kotarninanalogen die am Stickstoff statt der Methylgruppe andere Substituenten tragen (I) wurde das Verhalten ver-schiedener o-Formylstyrole, in erster Linie das des aus Kotarnin (la) mittels erschöpfender Methylierung nach HOFMANN zugänglichen Kotarnons (2-Methoxy-6-vinyl-piperonal, II) [1] gegenüber Ammoniak und verschiedenen R = CH3 (a) CzHö (b) /O"/,,,/CH=CH2 CH2 i 11 ' ''-''O/'j'/'''CH=O CHsO II Aminen untersucht. Die o-Formylstyrole enthalten zwei additionsfähige Gruppen: eine Formylgruppe, sowie eine Vinylseitenkette, welche durch Vermittlung des aromatischen n-Elektronensextetts ein konjugiertes System bilden; diese Verbindungen können daher als Vinyloge des Acroleins angesehen werden. Mit nucleophylen Reagentien ist in erster Linie die Reaktion der Formylgruppe zu erwarten, man darf jedoch den elektrophylen Charakter des ß-Kohlenstoffatoms der Vinylseitenkette auch nicht außer acht lassen. Unab-hängig davon, welche der beiden Gruppen mit Ammoniak bzw. Aminen zuerst in Reaktion tritt, konnte prinzipiell in beiden Fällen gleicherweise die Bildung von Isochinolin-Verbindungen erwartet werden. Durch Erhitzen von Kotarnon mit alkoholischem Ammoniak in Gegen-wart von ein wenig konzentrierter Kalilauge im Bombenrohr konnte das bei 91-92° C schmelzende Norkotarnin (6,7-Methylendioxy-8-methoxy-3,4-dihydroisochinolin, IV), welches DEcKER und BECKER [2] mittels einer lang-wierigen Synthese aus MFisticin in Form eines kristallin erstarrenden Öles erhalten und in Form seines Pikrates, sowie Jodmethylats (Kotarninjodid, IIIa) identifiziert hatten, in einer Ausbeute von 65-68% dargestellt werden [3]. 224 D. BEKE. K. HARS:isrI und D. KORBO.\'ITS Aus dem Norkotarnin erhielten wir durch Einwirkung von verschiedenen Alkylhalogeniden sowie Benzylbromid die entsprechenden Kotarninanaloga in Form von gut kristallisierenden Salzen (IIIb-f); im Falle der N -Äthyl-verbindung wurde auch das Aminocarbinol (Ib) isoliert. Die Aminocarbinole mit längeren N-Alkylgruppen sind ölige Produkte; aus diesen, sowie aus dem N-Benzylderivat wurden zwecks weiterer Identifizierung die vorzüglich kri-stallisierenden Pseudocyanide (V) dargestellt. /O'"A/CH2'CH2 CH2 i ti , ~/' ,,- R , ° / "'I "'CH ftr ) OCH3 X(-) III X-=J-(a) J- (b) Br- (c) J- (d) Br- (e) Br- (f) Es wurde auch versucht, diese Verbindungen unmittelbar aus dem Kotar-non, durch Erhitzen mit dem entsprechenden Amin in alkalisch-alkoholischer Lösung darzustellen. Durch einige Minuten langes gelinde;;; Erwärmen mit Methylamin und Benzylamin gelang es, die entsprechende SCHIFFsche Base (VIa und b) in kristalliner Form zu ge,~innen; mit Äthylamin und tert. Isobutylamin entstand unter gleichen Reaktionsbedingungen keine SCHIFFsche Base. Sowohl die ursprünglichen Reaktionsgemische, als auch die rein dar-gestellten SCHIFFsehen Basen konnten durch weiteres Erwärmen mit alkoho-lischer Lauge in geringer Ausbeute in die entsprechenden lsochinolinverbin-dUllgen überführt werden, welch letztere in Form ihres Pseudocyanids isoliert und identifiziert wurden. Der Ringschluß erfolgt in bedeutend besserer (über 70%-iger) Ausbeute, wenn man das Erwärmen des Kotarnons und des Amins oder aber der SCHIFFS ehen Base in alkoholischer Lauge in Gegenwart von Alkalicyanid ausführt. Auf diese Weise gelang es auch, das tert. Isobutyl-derivat, welches durch Alkylierung des Norkotarnins nicht darstellbar ist (das Norkotarnin spaltet nämlich Halogenwasserstoff aus den tert. Isobutyl-halogeniden ab), in Form seines Pseudocyanids zu gewinnen. Man erzielt ebenfalls gute Ausbeuten, wenn man die Reaktion in Gegenwart von Harn-stoff ausführt; in diesem Falle entstehen die ebenfalls vorzüglich kristalli-sierenden, stabilen 1-Ureido-derivate (VII). Sowohl diese, als auch die Pseudo-cyanide zerfallen bei der Einwirkung von Mineralsäuren unter Bildung der entsprechenden 3,4-Dihydro-isochinolil1iumsalze (lIla -f). EISE SEFE ISOCHISOLLY·RISGSCHLUSSREAKTIO.Y 225 /O",-/",-/CH=CHt CH2 . 11 R = CH3 (a) "'-O/\(''-CH=l'\-R C6HsCH2 (b) CHaO C6HS (c) VI Mit Anilin bildet das Kotarnon in alkalisch-alkoholischer Lösung je nach den Versuchsbedingungen entweder die SCHIFFsche Base (das Kotarnon-anil, Vlc), oder aber l-Äthoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnin (VIIlb) [4]. Aus Reaktionsgemischen derselben Zusammensetzung kristallisiert im Eisschrank nach einigen Tagen Kotarnonanil, nach zweistündigem Erhitzen oder Stehen-lassen bei Zimmertemperatur nach einem Monat dagegen l-Äthoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnin. In einigen Fällen ließ sich auch l-Anilino-2-phenyl-nor-hydrokotarnin (IX) in geringer Menge aus dem Reaktionsgemisch isolieren. Das l-Äthoxyderivat konnte in guter Ausbeute auch durch Erwärmen von Kotarnonanil in alkoholischer Lauge erhalten werden. Bei Verwendung von Methyl- oder n-propylalkoholischer Lauge statt äthyl alkoholischer entstand das I-Methoxy-, bzw. I-n-Propoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnin (VIlla, c); in n-Butanol trat dagegen die Bildung des l-Anilino-2-phenyl-nor-hydrokotar-nins gegenüber der des I-n-Butoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnins (VIlld) auch dann in den Vordergrund, wenn wir pro Mol Kotarnon nur ein Mol Anilin verwendeten. Auch beim Erwärmen von Kotarnonanil mit alkalischem Butylalkohol entstehen die I-n-Butoxy- und die l-Anilinoverbindung neben-einander, ein Zeichen dafür, daß das primär entstehende I-Butoxyderivat auch aus dem Kotarninanil Anilin abspalten vermag. R=CH3 (a) C2Hs (b) n-C3H 7 (c) n-C1H 9 (d) VIII Ähnlich dem Anilin reagieren mit dem Kotarnon auch das p-Toluidin. das p-Anisidin, sowie das p-Chlor- und p-Bromanilin. Das 2,4-Dichloranilin, das p-AIDinoacetophenon, sowie der p-Aminobenzoesäureäthylester dagegen reagieren ausschließlich unter Bildung von SCHIFFschen Basen, welche sich auch beim Erwärmen mit alkoholischem Alkali nicht in lsochinolinderivate umwandeln. Das p-Nitranilin bildet auch keine SCHIFFsche Base mehr. Um die Frage zu lösen, ob beim aus dem Kotarnon und einem Amin unmittelbar ausgehenden Ringschluß ebenfalls die entsprechende SCHIFFsche 3 Pcriodica Polytechnica eh n:4. 226 D. BEKE. K. HARS.4."YI und D. KORBOSITS Base als Zwischenprodukt auftritt, untersuchten wir das Verhalten von aus dem Reaktionsgemisch zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenen und eingefrorenen Proben bei der katalytischen Hydrierung bzw. ihren Wasser-stoffverbrauch. Unmittelbar nach dem Vermischen der Ausgangssubstanzen, so,vie nach völligem Ablauf der Reaktion muß 1 Mol Wasserstoff verbraucht , .. 'erden, da sowohl das Kotarnon, als auch das l-Athoxy-2-phenyl-nor-hydro-kotarnin unter Bildung von Dihydrokotarnon (Xa), bzw. 2-Phenyl-nor-hydrokotarnin (XI) jeweils ein Mol Wasserstoff addiert [4]. Wenn während der Reaktion intermediär Kotarnonanil, welches 2 Mol Wasserstoff verbraucht [4], gebildet wird, und dieses in meßbarer Menge im Reaktionsgemisch vorhanden ist, müssen die in Zeitpunkten zwischen Anfangs- und Endpunkt der Reaktion aus dem eingefrorenen Reaktionsgemisch entnommenen Proben mehr als 1 Mol Wasserstoff verbrauchen. Unseren Versuchen nach steigt der Wasser-Y = 0 (a) NCsH 5 (b) x stoffverbrauch des eingefrorenen Reaktionsgemisches niemals über den unmit-telbar nach dem Vermischen der Reaktionskomponenten gemessenen Wert von 1 Mol; d.h. daß die Anwesenheit der SCHIFFS ehen Base im Reaktions-gemisch nicht nachweisbar ist. Auch bei der präparativen Verarbeitung von zu verschiedenen Zeitpunkten entnommenen und eingefrorenen Proben ließ ;::ich die Anwesenheit der SCHIFFS ehen Base nicht nachweisen. Die katalytische Hydrierung von während des Kochens von Kotarnon-anil mit alkoholischer Lauge zu verschiedenen Zeitpunkten eingefrorenen Reaktionsgemischen zeigte, daß der Wasserstoffverbrauch von dem anfängli-chen Wert von 2 Molen rasch auf 1 Mol herabsinkt, d.h. daß das Kotarnonanil aus dem Reaktionsgemisch schnell verschwindet. Trotzdem erwies sich der bei der präparativen Verarbeitung der zu verschiedenen Zeitpunkten einge-frorenen Reaktionsgemische sich abscheidende kristalline Niederschlag als ein Gemisch von Kotarnonanil und l-Athoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnin; aus dem nach 5 minütigem Kochen eingefrorenen Reaktionsgemisch, welches bei der katalytischen Hydrierung nur noch 1 Mol Wasserstoff verbrauchte, schied sich beim Abkühlen ein rund 63% Kotarnonanil enthaltendes kristalli-nes Produkt ab. Demnach muß sich das Kotarnonanil beim Erwärmen mit alkoholi-scher Lauge infolge des Angriffs von Athoxydionen in ein, mit dem Kotarnon-anil im Gleichgewicht stehendes labiles Zwischenprodukt umwandeln, welches bei der katalytischen Hydrierung nur 1 Mol Wasserstoff verbraucht und sich EISE SEUE ISOCHISOLIS·R!.YGSCHLFSSREAKTIO.Y 227 beim Abkühlen infolge einer allmählichen Gleichge'vichtsverschiebung wieder in das Kotarnonanil zurückverwandelt, beim Erwärmen dagegen l-Athoxy-2-phenyl-nor-hydrokotarnin liefert. Das Athoxydion greift offenbar nicht an der Vinylgruppe, sondern am Kohlenstoff der Azomethingruppe an, da es im Endprodukt an dieses gebunden ist; dies wird übrigens auch dadurch bewie-sen, daß das Dihydrokotarnonanil (Xb) nach Erwärmen mit alkoholischer Lauge ebenfalls keinen Wasserstoff mehr addiert. Man kann annehmen, daß dasselbe labile Zwischenprodukt - wenn auch nicht unbedingt über die SCHIFFS ehe Base - auch beim Kochen von Kotarnon und Anilin in alkoholischer Lauge gebildet wird; es folgt, infolge seiner erhöhten Elektronendichte, hernach (oder eventuell auch gleichzeitig) der nucleophyle Angriff des N-Atoms dieses Z,vischenproduktes am ß-ständi-gen Kohlenstoffatom der Vinylgruppe, und schließlich bildet sich, während der am a-Kohlenstoffatom verlaufenden Aufnahme eines (wahrscheinlich aus dem Lösungsmittel stammenden) Protons das l-Athoxy-2-phenyl-nor-hydro-kotarnin. 1 Im Falle von aromatischen Aminen, die in p-Stellung einen -I und - T Effekt ausübenden Substituenten enthalten, kommt es wahrscheinlich deshalb nicht zur Cyclisierung, weil das N-Atom des Zwischenproduktes infolge Anwesenheit eben dieser Substituenten dermaßen an Elektronen verarmt, daß es nicht mehr fähig ist, einen wirksamen Angriff gegen das ß-ständige Kohlenstoffatom der Vinylgruppe zu führen. Die Elektronendichte am Stick-stoffatom des p-Nitranilins ist so gering, daß sie nicht einmal zur Bildung der SCHIFFsehen Base ausreicht. Der Wasserstoffverbrauch der aus dem Kotarnon mit Methylamin erhaltenen SCHIFFschen Base sinkt nach kurzem Kochen mit alkoholischer 3* 228 D. BEKE, K. HARSAJ"Y[ und D. KORBOXIT:5 Lauge ebenfalls auf 1 Mol herab, woraus folgt, daß sich infolge des Angriffs des Athoxydions auch hier das labile Zwischenprodukt leicht bildet; man kann auch annehmen, daß die Elektronendichte am Stickstoff für den Ring-schluß genügt. Die schlechte Ausbeute kann offenbar dadurch erklärt werden, daß das entstehende l-Athoxy-hydrokotarnin eine sehr empfindliche, instabile Verbindung ist [5]; läßt man die Reaktion in Gegenwart von nucleophylen Reagentien (CN, Harnstoff), welche die Bildung stabiler Derivate (Pseudo-cyanid, l-Ureido-hydrokotarnin) ermöglichen, ablaufen, so wird die Ausbeute bedeutend besser. Von den bis jetzt untersuchten o-Formylstyrolen lieferte bei der Ein-wirkung von Ammoniak oder Aminen außer dem Kotarnon nur das Brom-kotarnon (2-Methoxy-5-brom-6-vinyl-piperonal) Isochinolinderivate; das Hydrastal (4,5-Methylendio:ll..-y-2-vinyl-benzaldehyd)[6], sovvie der 4,5-Dimethoxy-2-vinyl-benzaldehyd [7] lieferte nur SCHIFFS ehe Basen, während das erstmalig von uns dargestellte unsubstituierte o-Formylstyrol mit Aminen überhaupt nicht reagierte; es scheint, daß die Alkoxylgruppen, besonders die zu der Formylgruppe o-ständige, in Hinsicht auf den Rillgschluß eine 'wichtige Rolle spielen. Die Bedeutung der untersuchten Reaktion besteht darin, daß es mit ihrer Hilfe ermöglicht wurde, sonst nur sehr umständlich darstellbare Kotarnin-analoga aus einer einzigen und leicht zugänglichen Ausgangssubstanz, dem Kotarnon, zu gewinnen. Wir danken unseren Kollegen Fr!. 1. BATTA und Frau C. SnWI'i-ORlILH für die Aus-führung der Mikroanalysen, dem Diplomanden P. KOLLOI'iITS, dem Chemotechniker G. VAD . .\.SZ und der Laborantin Frl. 1. TOTH für ihre wertvolle Hilfe bei der Ausführung der Versuche, der Ungarischen Akademie der Wissenschaften für die Unterstützung dieser Arbeit und der Che-mischen Fabrik »Alkaloida« für das uns zur Verfügung gestellte, für die Versuche notwendige Kotarnin. Zusammenfassung Verfasser untersuchten die Reaktion verschiedener o-Formvlstvrole mit Ammoniak u!ld Aminen in. alkoholisch-alkalischem Medium. Das Kotarnon (II) bildet mit Ammoniak Norkotarnin (IV), mit aliphatischen und aromatischen Aminen dagegen je nach den Versuchs-bedingungen entweder SCHIFFsehe Basen (VI) oder Derivate von am Stickstoff alkylierten. aralkylierten, bzw. arylierten Kotarninanalogen, in welchen das Kohlenstoffatom I durch eine Alkoxyl- (VIII) oder eine Arylamino- (IX) oder bei Hinzugabe von Harnstoff bzw .• 41kali-cyanid zum Reaktionsgemisch eine Ureido- (VII) bzw. Cyangruppe (V) substitniert ist. Die 1sochinolinderivate lassen sich auch aus den, in besonderer Reaktion gewonnenen SCHIFFschen Basen darstellen. Aromatische Amine mit -I und -T-Suhstituenten bilden entweder nur SCHIFFS ehe Basen (z. B. das p-Aminoacetophenon) oder reagieren überhaupt nicht (z. B. das p-~itranilin). Außer mit II konnte der Ringschluß von den untersuchten o-Formylstyrolen nur mit dem Bromkotarnon verwirklicht werden, mit dem Hydrastal, sowie dem 4,5-Dimethoxy-o-formylstyrol dagegen nicht. . . Es wurde der Reaktionsmechanismus untersucht und diskutiert. EISE SEGE ISOCHIXOLLV·RISGSCHLGSSREAKTIOS 229 Literatur 1. BEKE, D.-HARS . .l.l'iYI, K.-MARTOS, I.-POl'iGOR, G.-SZ . .l.l'iTAY, CS.: Vegyipari Kutato Intezetek Közlernenyei IV, 28 (1954). 2. DECKER, H.-BECKER, P.: Ann., 395, 328 (1913). 3. BEKE, D.-HARSAl'iYI, K.-KoRBONITS, D.: Magy. Kern. Foly6irat 64, 118 (1958). 4. BEKE, D.-HARS . .l.l'iYl, K.-KORBOl'iITS, D.: ~lagy. Kern. Foly6irat 63, 265 (1957). 5. FREUl'iD, M.-BAMBERG, P.: Ber. 35, 1753 (1902). 6. FREUl'<"D, M.: Ber. 22, 2332 (1889). 7. GEl'iSLER, W. J.-HEALY, E. ~L-Ol'iSHUUS, I.-BLUH:tI, A. L.: J. Arner. Chern. Soc. 78. 1713 (1956) Prof. Dr. D. BEKE) K. HARS • .\.NYI ( D. KORBONITS Budapest XI., GelIert ter 4, Ungarn. 

EINE NEUE ISOCHINOLIN-RINGSCHLUSSREAKTION

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