The story of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) begins after the

atomic bombings of Hiroshima and Nagasaki in 1945. It was observed that fallout radiation

caused dose-dependent depression of hematopoiesis 1. Research first focused on how to protect

the hematopoietic system from irradiation injury and it was discovered that infusion of spleen

or marrow cells from a healthy donor restored hematopoiesis through the establishment of

hematopoietic donor chimerism in an irradiated recipient 2. This finding led to the realization

that it might also be applied to treat hematological malignancies. In 1957, a new approach to

human cancer treatment was reported: radiation and chemotherapy followed by the intravenous

infusion of healthy donor bone marrow 3,4. However, all the early clini

Bruinsma, M. (Marieke)

Bruinsma, Marieke

EUR Research Repository

English

Regulatory T cells and immune tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

The story of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) begins after the

atomic bombings of Hiroshima and Nagasaki in 1945. It was observed that fallout radiation

caused dose-dependent depression of hematopoiesis 1. Research first focused on how to protect

the hematopoietic system from irradiation injury and it was discovered that infusion of spleen

or marrow cells from a healthy donor restored hematopoiesis through the establishment of

hematopoietic donor chimerism in an irradiated recipient 2. This finding led to the realization

that it might also be applied to treat hematological malignancies. In 1957, a new approach to

human cancer treatment was reported: radiation and chemotherapy followed by the intravenous

infusion of healthy donor bone marrow 3,4. However, all the early clinical transplantation attempts

in the late 50’s and early 60’s failed due to, what was later discovered, inappropriate

donor selection. Eventually, in 1968, the first successful allogeneic bone marrow transplantations

using human leukocyte antigen (HLA)-identical siblings was reported 5,6. More than four

decades later, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-SCT) is an established

treatment modality for patients with hematological malignancies, aplastic anemia, and inborn

errors of hematopoietic progenitor cells 7. The preferred donor for an allogeneic transplant is still

an HLA-identical sibling. However, as only 25-30% of patients have an HLA-matched sibling

donor available, hematopoietic stem cells (HSC) from HLA-matched-unrelated-donors are

increasingly used. Matched-unrelated-donors can be identified from the bone marrow donor

worldwide registry, in which more than 10 million HLA-typed volunteer donors are registered 8.

Currently, granulocyte-colony stimulating factor-mobilized peripheral blood stem cells are

the most common source of stem cells, as transplantation of these cells results in more rapid

reconstitution compared to transplantation of bone marrow (BM) cells 9. However, for high-risk

patients the time to obtain a transplant from a suitable donor may be too long as the median

time span between the start of the search and actual SCT is 4 months 10. In this case, more readily

available alternative stem cells sources including haplo-identical donors 11 or cord blood (CB) 12

can be considered

Erasmus University Digital Repository

Stellingen behorende bij het proefschriftRegulatory T cells and immune tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation1.  Perifere expansie van regulatoire T cellen speelt een belangrijke rol bij het immunomodulatoire effect van keratinocyten groeifactor na experimentele allogene stamceltransplantatie. Dit proefschrift2.  Daar keratinocyten groeifactor een positief effect heeft op regulatoire T cellen wat betreft aantal-len en functie, verdient onderzoek naar het gebruik van deze groeifactor ter verbetering van de immunologische tolerantie na allogene stamceltransplantatie in de kliniek prioriteit. Dit proefschrift3.  De inductie van perifere expansie van regulatoire T cellen door keratinocyten groeifactor biedt nieuwe mogelijkheden van onderzoek naar de cellulaire en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de expansie van regulatoire T cellen. Dit proefschrift4.  Vanwege de onderdrukking door cyclosporine zou regulatoire T cel therapie na allogene stam-celtransplantatie bij voorkeur moeten plaatsvinden in afwezigheid van immuunsuppressie of in aanwezigheid van immuunsuppressiva die regulatoire T cellen ontzien. Dit proefschrift5.  Om de bijdrage van geïnduceerde regulatoire T cellen aan transplantatietolerantie te onderzoeken is de identificatie van specifieke merkers voor geïnduceerde regulatoire T cellen noodzakelijk. Dit proefschrift6.  Regulatoire T cel therapie na allogene stamceltransplantatie bij patiënten met een goed functio- nerende thymus heeft geen remmend effect op de T cel-gemedieerde infectieuze immuniteit. (Nguyen et al. Blood, 2008; Martelli et al. ASH abstract, 2009)7.  Voor het krijgen van optimaal immunocompetent nageslacht is een zo groot mogelijk verschil in HLA-kenmerken tussen partners van belang, dit in tegenstelling tot allogene stamceltransplantatie waarbij gestreefd wordt naar een zo groot mogelijke overeenkomst in HLA-kenmerken tussen patiënt en donor. (Ziegler et al. Trends in Immunology, 2005)8  De aanwezigheid van foetaal DNA in het bloed van de moeder tijdens de zwangerschap biedt kansen voor de ontwikkeling van noninvasieve prenatale diagnostiek voor het opsporen van foetale afwijkingen of complicaties tijdens de zwangerschap. (Wright and Burton, Hum Reprod Update, 2009) 9  Het vooroordeel over testosteron veroorzaakt haantjesgedrag, niet testosteron zelf. (Eisenegger et al. Nature, 2009)10.  Het meten van de eiwitten amyloïd-b en Tau in hersenvocht is een veelbelovende methode voor de vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer. (Mulder et al. Clin. Chem, 2009;  Bouwman et al. Neurobiol. Aging, 2009)11. Onvoldoende tolerantie leidt tot afstoting, zowel na transplantatie als in de maatschappij. Marieke BruinsmaRotterdam, 3 maart 2010

Regulatory T cells and immune tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

EUR Research Repository

Erasmus University Digital Repository

EUR Research Repository