For many deafblind people, having a simple, low-tech tool is beneficial when traveling in the community or interacting with members of the public. This presentation will explain the tool called the DeafBlind Pocket Communicator, which is a slim, pocket-sized, no-tech device which displays the braille alphabet embossed beneath the corresponding raised print letters, numbers and symbols. This is a conversation tool for the deafblind with those who cannot fingerspell, and it can be used for writing limited braille messages and teaching the beginnings of braille. Prototypes on a 3-D printer were created and further innovation is possible

Parker, Amy T.

Sullivan, Susan

English

博士学位論文の要旨及び審査結果の要旨 (Summary of Thesis(DR))othe

吉川, 真人

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

ピリダジン-4(1H)-オン環を基本骨格とする新規ホスホジエステラーゼ10A阻害薬の創製著者 吉川 真人号 50学位授与機関 Tohoku University学位授与番号 薬第4号URL http://hdl.handle.net/10097/00121730論文内容要旨 （題目）ピリダジン-4(1H)-オン環を基本骨格とする新規ホスホジエステラーゼ 10A 阻害薬の創製 （氏名）吉川真人  統合失調症とは，思考・感情・行動がまとまりにくい状態が長期にわたって続き，社会的生活に支障をきたす精神障害である．世界保健機関の調べによると，統合失調症患者は全世界で 2100 万人以上に上る．日本においても患者数は約 80 万人以上とされており，およそ 100 人に 1 人の割合で発症する病気と言われている．統合失調症の症状には様々なものがあり，妄想・幻覚・幻聴などを伴う陽性症状，感情鈍磨・引きこもり・意欲低下などを伴う陰性症状，学習・記憶障害・論理的思考の低下を伴う認知機能障害に分類される．統合失調症患者は健常者に比べ寿命が約 15 年も短く，自殺，虚血性心疾患などがその原因であるが，虚血性心疾患に関しては，陽性症状改善作用を有する抗精神病薬の副作用である体重増加に一因があるとされている．  妄想・幻覚などの陽性症状は，脳の中脳辺縁系と呼ばれる部分において，神経伝達物質のひとつであるドパミンが過剰に分泌されることで引き起こされると考えられている．そのため，中脳辺縁系ドパミン神経の投射先である線条体においてドパミン D2 受容体遮断作用を有する抗精神病薬が数多く開発されてきた．しかしながら，これらの薬剤は優れた抗精神病作用を示すと同時に，線条体における過度の D2 受容体遮断作用が引き起こす錐体外路症状，線条体以外の脳部位における D2受容体遮断作用が引き起こす高プロラクチン血症，オフターゲットへの作用による重篤な体重増加などの様々な副作用を引き起こす．患者の生活の質を改善するためにも，明確な陽性症状改善作用を示し，副作用のない，もしくはより軽減された薬剤の開発が求められている．  線条体の神経細胞はその殆どが中型有棘神経細胞（medium spiny neuron, MSN）であり，ドパミンD1 受容体発現 MSN と D2 受容体発現 MSN に二分される．既存抗精神病薬は，線条体での D2 受容体遮断作用により，アデニル酸シクラーゼの活性化を介して，アデノシン 3 リン酸を細胞内セカンドメッセンジャーである 3'-5'-環状アデノシン 1 リン酸（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）へ変換する反応を亢進する．その結果，D2 受容体発現 MSN 内の cAMP 濃度が上昇し，続く神経回路の活性化により，抗精神病作用が発現すると考えられている．そのため，線条体で特異的に cAMP 濃度を上昇させることが出来れば，副作用を軽減しながら抗精神病作用を示す薬剤を開発できる可能性がある． ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase, PDE）は，cAMP や 3'-5'-環状グアノシン 1 リン酸（cyclic guanosine monophosphate, cGMP）といった環状ヌクレオチドの加水分解酵素であり，細胞内シグナルを調節している．PDE10A は，cAMP および cGMP の両方を基質として分解することが知られており，線条体の D1 および D2 受容体発現 MSN に特異的に発現している．PDE10A 阻害は D2 受容体発現 MSN 内で cAMP を上昇させるため，既存抗精神病薬と同様に抗精神病作用を示すと考えられる．一方，D1 受容体発現 MSN の活性化は，過度の D2 受容体発現 MSN 活性化に拮抗して働くことが知られている．従って PDE10A 阻害による D1 受容体発現 MSN の活性化により，過度の D2 受容体発現 MSN 活性化に伴う錐体外路症状の緩和が期待できる．また，PDE10A は線条体特異的に発現しているため，高プロラクチン血症といった線条体以外の脳部位に由来する既存抗精神病薬の副作用を回避できると考えられている． 以上のことから, 筆者は，PDE10A が，副作用のない，もしくは軽減された統合失調症治療薬を開発するに当たり，有望な標的分子であることを実証するため本研究を開始した． 武田薬品工業の化合物ライブラリーに対してハイスループットスクリーニングを実施し，高い活性を示すピリダジン-4(1H)-オン誘導体 1 をヒット化合物として見出した（Figure 1，PDE10A IC50 = 23 nM，PDE ファミリー選択性: 110 倍）．化合物 1 と PDE10A との X 線結晶構造解析を行った結果，下記の特徴が明らかとなった（Figure 1）．  Figure 1. NNONNF3C1PDE10A IC50 = 23 nMPDE selectivity: 110-fold342    1) ピリダジン-4(1H)-オン環上のカルボニル基は，Gln716 側鎖 NH と水素結合相互作用を示す． 2) ピラゾールの 2 位窒素原子は，Tyr514 側鎖 OH と水を介した水素結合相互作用を示す． 3) ピリダジン-4(1H)-オン環は，Phe719 および Phe686 側鎖 Ph 基と π–π stacking 相互作用を示す． 4) ピリダジン-4(1H)-オン環と 3-(トリフルオロメチル)フェニル基は，ねじれ構造を示す． 5) 3-(トリフルオロメチル)フェニル基の 4 位周辺には，占有されていない溶媒側領域が存在する． 6) PDE10A 選択性ポケットと呼ばれる空間に存在する Tyr683 とは相互作用を有していない． 上述の X 線結晶構造解析の結果を踏まえて，ヒット化合物 1 の更なる活性ならびに PDE 選択性の向上と良好なADME-Toxプロファイルを兼ね備えた開発候補化合物の創出を目的として，下記に示す戦略を立案して合成検討を行った（Figure 2）． 第一章では，PDE10A 阻害活性が強く，PDE ファミリー選択性の高いリード化合物創出を目的に，1-1) 相互作用部位であるピラゾール環の変換，1-2) ピリダジン-4(1H)-オン環 1 位ベンゼン環への置換基の導入，および 1-3) Gln716側鎖 NH との二座配位相互作用を指向したピリダジン-4(1H)-オン 5 位へのアルコキシ基の導入を検討した（Figure 2，青字部分に該当）．第二章では，PDE10A 阻害活性ならびに PDE ファミリー選択性の向上を目的に，PDE10A 選択性ポケット内に存在する Tyr683 との相互作用の獲得，およびPDE10A 選択性ポケットを充填させる合成検討を実施した（Figure 2，赤字部分に該当）．第三章では，ピリダジン-4(1H)-オン環 1 位ベンゼン環 4 位周辺の溶媒側領域を修飾し，空間充填による活性向上，および中枢移行性等の薬物動態プロファイルの改善を行った（Figure 2，緑字部分に該当）．以下に，各章の概要をまとめる． 【第一章】PDE10A 阻害活性が強く，PDE ファミリー選択性の高いリード化合物の創出を目的に，ヒット化合物 1 と PDE10A との X 線結晶構造解析を基にしたドラッグデザインを行った結果，PDE10A 阻害活性および PDE ファミリー選択性に優れたリード化合物 2 を見出した（Figure 3）．また X 線結晶構造解析の結果，5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン誘導体のピリダジン-4(1H)-オン 4 位カルボニル基と 5 位メトキシ基は，PDE ファミリー共通の基質結合部位である Gln716 側鎖 NH と二座配位で水素結合相互作用をしていることを明らかとした．  【第二章】第一章で見出した一連の化合物は，PDE10A 選択性ポケット内にある Tyr683 と相互作用を有していないことが明らかとなった．さらなる活性および選択性の向上，またピリダジン-4(1H)-オンを機軸とした別骨格探索を目的として，Tyr683 との相互作用の獲得および PDE10A 選択性ポケットを充填させる合成検討を実施した．その結果，強力な PDE10A 阻害活性を示し，PDE ファミリー選択性が極めて高い化合物 3 を見出すことに成功した（Figure 3）．X 線結晶構造解析の結果，3は Gln716 側鎖 NH との二座配位相互作用を保持し，狙い通り Tyr683 と相互作用していることを明らかにした． NNONNR1OHR2NH HOHOOHQ716Y683OHY514HR31-1)1-2)1-3)3)2)514Q: glutamineY: tyrosinesolvent-accessible regionFigure 2.【第三章】第二章で見出した化合物 3 は，優れた活性ならびに選択性を示すものの，中枢移行性や代謝安定性などの創薬を指向した際に必要となるプロファイルを全て満足させることは出来なかった．そこで，第一章で見出したリード化合物 2 に立ち返り，さらなる最適化研究を行った．ピリダジン-4(1H)-オン 1 位のペンダントフェニル基 4 位周辺の溶媒側領域を修飾した結果，中枢移行性，代謝安定性に優れた化合物 4 および 5 を見出すことに成功した（Figure 3）．中でも化合物 5 は，非常に高い PDE10A 阻害活性を示し，かつ，PDE ファミリー選択性ならびに他の受容体に対して極めて高い選択性を示した．化合物 4 および 5 は，マウス経口投与において，PDE10A を阻害することにより分解が抑制された cAMP および cGMP の脳内濃度を上昇させた．さらに，5 はラットを用いた in vivo 薬効評価において，MK-801 誘発自発運動量の亢進を 0.1 mg/kg から用量依存的に有意に抑制し，3 mg/kg まで血漿中プロラクチン濃度およびグルコース濃度に影響を与えなかった．このことから，既存薬で副作用の問題となっている高プロラクチン血漿および体重増加を回避できると期待される．また，錐体外路症状の指標であるカタレプシー反応と有効薬効用量の間に十分な乖離（30倍）があったことから，錐体外路症状の改善も可能であると考えている．これらの結果より，化合物 5 は，既存の抗精神病薬と比較して，強力かつ副作用を軽減した安全性の高い統合失調症治療薬として期待される．化合物 5（TAK-063）は，世界初の PDE10A 阻害薬としての上市を目指し，現在，臨床第 2 相試験を実施中である． Figure 3. NNOF3CNN1hPDE10A IC50 = 23 nMPDE selectivity: 110-fold2hPDE10A IC50 = 12 nMPDE selectivity: 780-fold第一章X線結晶構造を基にしたリード化合物の創出NNONNONNN3hPDE10A IC50 = 0.76 nMPDE selectivity: >13,000-fold第三章溶媒側領域の修飾による活性の向上と薬物動態プロファイルの調整NNONN4hPDE10A IC50 = 0.080 nMPDE selectivity: 1,900-foldOFNONNONNOFNN5 (TAK-063)hPDE10A IC50 = 0.30 nMPDE selectivity: 18,000-foldX線結晶構造を基にした結合様式の変換第二章Q: glutamineNNONNFO 51NH HOQ716ONHHOHQ716Y683 Q: glutamineY: tyrosine 別紙様式（Ａ４判）   論 文 審 査 結 果 の 要 旨   論文提出者：吉川 真人          論文審査委員（主査）：岩渕 好治  論 文 題 目：ピリダジン-4(1H)-オン環を基本骨格とする新規ホスホジエステラーゼ 10A               阻害薬の創製   100 人に１人の割合で発症するといわれる統合失調症には、これまでドパミン仮説に基づく D2 受容体遮断を機序とする抗精神病薬が数多く開発され臨床に供されているが、その何れもが高プロラクチン血症やオフターゲットへの作用による重篤な体重増加等、患者の生活の質を損なう副作用を伴うものであった。本論文の著者は、中枢辺縁系線条体に特異的に発現して cAMP分解に与る PDE10A を選択的に阻害することで cAMP濃度を上昇させ、これより神経回路を活性化するという新規作用機序に基づく統合失調症治療薬の創出を目的として本研究を行った。  武田薬品工業が所有する化合物ライブラリーから高い PDE10A 阻害活性を示す 5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン誘導体をヒット化合物として見出し、PDE10A との X 線共結晶構造解析データから構造情報に基づき、さらなる活性と選択性向上のための指針を獲得した。PDE10A を特徴付ける Tyr683 との相互作用の獲得を指標として構造展開を行い、狙い通りTyr683 と相互作用して強力な PDE10A 阻害活性を示し、PDE ファミリー選択性に優れた化合物を創出することに成功した。一方、PDE10A 阻害活性を損なうことなく中枢移行性と代謝安定性を付与した化合物を新たに獲得するため、PDE10A ポケットに結合した 5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン誘導体の溶媒可接領域に注目し、結合部位の空間充填を指標として鋭意構造展開を図った結果、望む体内動態を示すTAK-063を見出すに至った。TAK-063は非常に高い PDE10A 阻害活性を示し、かつ PDE ファミリー選択性ならびに他の受容体に対して極めて高い選択性を示し、マウス経口投与において、PDE10A を阻害することにより分解が抑制された cAMP および cGMP の脳内濃度を有意に上昇させた。さらに、ラットを用いた in vivo 薬効評価において、MK-801 誘発自発運動量の亢進を 0.1 mg/kg から用量依存的に有意に抑制し、既存薬で副作用の問題となっている高プロラクチン血漿および体重増加が回避できると期待される結果を与えた。さらに、錐体外路症状の指標であるカタレプシー反応と有効薬効用量の間に十分な乖離（30 倍）が認められたことから、錐体外路症状の改善の可能性も示唆された。これらの結果は、TAK-063 が既存の抗精神病薬と比較して、強力かつ副作用を軽減した安全性の高い統合失調症治療薬となる可能性を示すものである。  以上、本論文の著者は、既存の統合失調症治療薬とは全く異なる新規作用機序を有する PDE10A 阻害薬 TAK-063 (Balipodect)を創出することに成功した。 TAK-063 は強力なPDE10A 阻害活性ならびに PDE ファミリー選択性を示し、優れた中枢移行性および安全性を持つことから、既存薬に代わる新しい統合失調症の治療薬として期待される。  よって、本論文は博士（薬科学）の学位論文として合格と認める。 

ピリダジン-4(1H)-オン環を基本骨格とする新規ホスホジエステラーゼ10A阻害薬の創製

Tohoku University博士（薬科学）博士学位論文 (Thesis(doctor))doctoral thesi

PDXScholar (Portland State University)

Portland State University PDXScholar Special Education Faculty Publications and Presentations Special Education 4-15-2018 DeafBlind Pocket Communicator: No-Tech Innovation Using 3-D Printing Amy T. Parker Portland State University, atp5@pdx.edu Susan Sullivan American Printing House for the Blind Follow this and additional works at: https://pdxscholar.library.pdx.edu/sped_fac  Part of the Curriculum and Instruction Commons, Disability and Equity in Education Commons, and the Special Education and Teaching Commons Let us know how access to this document benefits you. Citation Details Parker, A. T. & Sullivan, S. (2018, April 15) DeafBlind Pocket Communicator: No-Tech Innovation Using 3-D Printing Presentation at Deafblind International’s Network of the Americas conference, Cape Cod, MA This Presentation is brought to you for free and open access. It has been accepted for inclusion in Special Education Faculty Publications and Presentations by an authorized administrator of PDXScholar. Please contact us if we can make this document more accessible: pdxscholar@pdx.edu. DeafBlind Pocket CommunicatorAmy Parker & Susan SullivanAmerican Printing House for the BlindApril 15, 2018, DeafBlind International Network of the AmericasDeafBlind Pocket Communicator from APHAPH Tactile Graphic LibraryPurposeThe DeafBlind Pocket Communicator is a slim, pocket-sized, no-tech device which  displays the braille alphabet embossed beneath the corresponding raised print letters, numbers and symbols. Intended to be used as a communication card, the person who is deafblind, can interact by pointing to the letters to ask for assistance; the sighted person "talks" by moving the deafblind person's fingers over the letters.Human Spirit and CommunicationAn image of two women communicating sitting at a table- using print-on-palm.One woman with white hair is smiling as a younger woman uses her index finger to trace a letter on her palm.Image credit: Deaf Services QueenslandNo-Tech Communication Cards Aren’t NewAn image of a communication card with a white background and raised back letters from the English alphabet. Raised numbers. The back of the card has a printed message: This card can be used to communicate with Deaf-Blind Persons. For more information contact Helen Keller National CenterNo-Tech Education/Communication Then & Now: RelevantImages from Perkins School for the Blind: photographs of numbers and symbols on a clay tablet. Plastic symbols of canis major consellation; an atom; communication symbolsImportance of touch for learning and communicationHelen Keller’s image is shown with her right hand touching her chin and her left hand reading braille. She has a slight smile on her face.An image of a finger touching the famous globe at Perkins School for the Blind. An index finger points where Alabama would be on the map.A Summary of 3-D Printing from Mashablehttps://youtu.be/Vx0Z6LplaMUAPH Receives Product Ideas from the Communityhttp://www.aph.org/products/product-ideas/APH Receives Grants from FoundationsAPH has several smaller 3-D printers but received a generous grant from the Hearst Foundation and Morris Family Foundation for a 3-D printer that has a larger build area. It can use multiple materials to print items in more than one color on a single pass.http://www.aph.org/development/thanks/For many Deafblind people, having a simple, no-tech tool is beneficial especially when traveling in the community or interacting with members of the public.Need for CommunicationThe work of Sauerburger and Bourquin highlights the use of street crossing cards with specific features for travelers who are DB.Need for OptionsNot everyone is comfortable with using high tech devices and many people aren’t fluent in sign language.Not One WayFor this reason, the DBPC was created to offer this low incidence community options for asking for information, confirming the price of train ticket, or ordering a cup of coffee.Image of Angela and Sook HeeCredit: SF Lighthouse for the BlindHumidity and ElectricityWhen a person is deafblind, conditions such as bad weather, noisy streets, glare, or poor lighting can make communicating even more challenging.Trying High Tech and No Tech Solutions TogetherMrs. S is a person who was born Deaf and slowly lost her vision due to retinitis pigmentosa, which produces a type of tunnel vision and eventual blindness. Mrs. S., a wife, mother and grandmother, typically uses tactile sign language and refreshable braille devices to communicate. Participatory and Iterative DesignShe needed a no-tech way to connecting with people in a pinch. As a part of APH’s expert review process, we asked her to explore the prototype and used her feedback, along with feedback from small national sample, to make improvements in the design of the device.For children and for adultsL. became deafblind due to a bacterial infection-meningitis and is fluent in American Sign Language and braille.  This is one of many tools that may support L when he communicates with others who are unfamiliar with sign language or who are interested in learning it.Children with DB Improving Design● Communication● Design● Creation of files● Involvement in Printing Solutions● Sharing solutions for othersL on an O&M lesson after using the DBPC. He is working with his COMS on bus travel.DeafBlind Pocket Communicator from APHhttps://youtu.be/Wo1szM41ggsDiscussWhat may the DBPC be used in expected and perhaps unanticipated ways?What other types of items would be useful?How may the DB community participate more in design?References● Teaching Deaf-Blind People to Communicate and Interact with the Public: Critical Issues for Travelers who are Deaf-Blind by Eugene Bourquin and Dona Sauerburger, www.sauerburger.org/dona/REviewdbcomm.html● 5 Mistakes People Make in 3-D Printing by Maker's Muse● Hersh, M. (2016). Improving Deafblind Travelers’ Experiences. Journal of Travel Research, 55(3), 380-394.References● Educblogs Software Idiosyncracies● Objet 260 Connex3Images from article:Kim, D. S., Emerson, R. W., & Gaves, E. (2016). Travel in Adverse Winter Weather Conditions by Blind Pedestrians: Effect of Cane Tip Design on Travel on Snow. Journal of Visual Impairment & Blindness, 110(1), 53–58.Plethora of 3-D printers for education- Ditto Prohttps://youtu.be/WPBuPNrxI60Exciting work from Cornell Tech- Markit and TalkitInnovative work by Lei Shi, Yuhang Zhao, Shiri Azenkot from Cornell Tech.New collaborations with Holly Lawson from Portland State University● 3-D Printed Puzzles with Braille- "Fittle"● Clara Van Gerven's presentation on 3-D printing from the National Federation of the Blind● Amy Mason's Deaf-Blind Communication from NFBAdditional ResourcesContact InformationSusan Sullivan, CTVIAmerican Printing House for the BlindCVI Project Leaderssullivan@aph.orghttp://www.aph.org/APH TechAmy T. Parker, EdD & COMSPortland State UniversityAssistant ProfessorCoordinator, Orientation and Mobility Programatp5@pdx.eduPSU's Orientation and Mobility ProgramO&M Podcast: On the Go