柳澤 輝行

English

授業等で使用した教材 (course ware)薬理学IIlearning objec

柳澤, 輝行

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

脂質異常症の治療薬著者 柳澤  輝行URL http://hdl.handle.net/10097/55726脂質異常症dyslipidemia治療薬 高脂血症 hyperlipemia • 動脈硬化 arteriosclerosis • 血清脂質serum lipid – 血漿リポタンパク質plasma lipoprotein – アポリポタンパク質apolipoprotein – リポタンパク質の代謝; HDLの質、probucol  • 主な脂質異常症治療薬 – ナイアシンNiacin（ニコチン酸Nicotinic acid) – Fibric acid derivatives – Statins:HMG-CoA reductase inhibitors – Bile acid-binding resins – Ezetimibe   20130510 ・肥満obesityの分子薬理学                                                     #2～65 ・高脂血症 hyperlipidemia治療薬  「脂質異常症dyslipidemia」  #66 ～97  ・痛風goutとその治療薬    #98 ～122       allopurinolの機序に惹かれて薬理学者になろうとしました。 ・関節リウマチrheumatoid arthritisの治療薬         #123～144 20130510 分子薬理学分野 柳澤輝行 National Library of Medicine - Medical Subject Headings 2011 MeSH Nutritional and Metabolic Diseases [C18]         Metabolic Diseases [C18.452]            Lipid Metabolism Disorders [C18.452.584]            Dyslipidemias [C18.452.584.500]          Hyperlipidemias [C18.452.584.500.500]  +         Hypolipoproteinemias [C18.452.584.500.875]  +         Smith-Lemli-Opitz Syndrome [C18.452.584.500.937]      Lipid Metabolism, Inborn Errors [C18.452.584.562]       Lipodystrophy [C18.452.584.625]  +       Lipidoses [C18.452.584.687]  +        Lipomatosis [C18.452.584.718]  +        Xanthomatosis [C18.452.584.750]  + 動脈硬化 arteriosclerosis スカベンジャー受容体 酸化LDL Myocardial  infarction 脂質異常症の診断基準 （血清脂質値：空腹時採血）   高コレステロール血症 総コレステロール ≧220 mg/dL 高LDLコレステロール血症 LDLコレステロール ≧140 mg/dL 低HDLコレステロール血症 HDLコレステロール ＜40 mg/dL 高トリグリセリド血症 トリグリセリド ≧150 mg/dL ①食事由来 ②肝や脂肪組織で合成されたもの 血中をリポタンパク質として輸送される 血漿リポタンパク質plasma lipoprotein 血清脂質serum lipid 血漿脂質はアポ（リポ）タンパク質と結合し，リポタンパク質を形成している。従って脂質異常症は高リポタンパク質血症としても把握される。すなわち，高カイ[キ]ロミクロン血症（高リポタンパク質血症Ⅰ型），高VLDL血症，高LDL血症，低HDL血症である。 ホロタンパク質holoprotein＝アポタンパク質apoprotein     ＋       補因子（金属イオン，補欠分子族，補酵素など） 図9-19 リポタンパク質の構造 アポリポタンパク質apolipoprotein • 機能 1. Structural stability 2. Ligands in lipoprotein-receptor interactions 3. Cofactors in enzymatic processes • Amphipathic = 両親媒性 表9-9 血漿中のリポタンパク質 Plasma lipoproteins Chylomicrons VLDL LDL HDL 食事由来の脂質を小腸から循環血液へ運搬する 肝臓から他組織へTGを運搬する 他組織から肝臓へChを運搬する Chを末梢に運搬する LDL Ch＝総 Ch－HDL Ch－ 1/5 X 中性脂肪 中性脂肪〔トリグリセライド〕値が400mg/dL以下 空腹時採血 図9-20 リポタンパク質の代謝の概要 表9-10 主なコレステロール低下薬 エゼチミブ 腸管からのコレステロール吸収・再吸収抑制 LDL･VLDL低下,  肝機能障害        HDL上昇 HDLの質↑ 抗酸化作用 抗感染活性 血管拡張活性 血管内皮細胞修復 抗アポトーシス活性 抗血栓活性 抗炎症作用 コレステロール引き抜き能 と逆転送系 HDL HDLの多彩な機能 Yamashita S. J Atheroscler Thromb. 2010;17(5):436-51.  抗糖尿病作用 REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT ABCA1 ABCG1 ApoA-Ⅰ Discoidal  HDL  Large HDL Liver ABCA1 ApoA-Ⅰ Intestine SR-BI (Foam cell) Atheroma ApoB-containing lipoprotein (VLDL, IDL, LDL) LDL  receptor CE CETP TG LCAT Small HDL CE LCAT Scavenger receptor class B Anti-oxidative Function of HDL↑ Cholesterol efflux↑ Anti-oxidatint of LDL↑ ③ ④ ⑤ HDL  (lipid poor) HDL  (lipid rich) SR-B1  ↑ LDL Macrophage CETP  ↑ LDL-R Liver プロブコールのコレステロール逆転送促進機序 ② ① Probucol ① Matsuzawa Y, et al; Am J Cardiol 1988  ② Tall AR, t al:  Arterioscler Thromb Vasc Biol  1999 ox-LDL SR ABC1 （？） Nicotinic acid (Niacin)の作用機序 ai b g GPR109A (PUMA-G/HM74A)=NAR nicotinic acid receptor 脂肪細胞 adipocyte cAMP減少 ホルモン感受性リパーゼ活性低下 hormone-sensitive lipase (HSL) Wise et al. J Biol Chem 2003, 278: 9869-74. 脂肪組織： ホルモン感受性リパーゼによるTG分解を抑制する →血中FFA減少 HSLはACTH、TSH、NAd、Ad、グルカゴンなどで活性化される。 インスリンによりその活性が抑制される。 triacylglycerol  (TAG) hormone-sensitive lipase (HSL) adipose triacylglycerol lipase (ATGL) free fatty acid (FFA) ATP cAMP PKA Adipocyte HSL, ATGL FFA   Glycerol FFA level TAG Perilipin NAR βAR Nicotinic acid receptor (NAR) β-adrenergic receptor (βAR) Nicotinic acid (Niacin)の作用機序 ↓ Lipid droplet 脂肪滴 TAG synthesis ↓ VLDL synthesis ↓ FFA ↓ 副作用はflushing (PG-mediated)＞＞Aspirin を用いる、あるいは低用量から徐々に増やしていく Nicotinamideには脂質異常症治療薬としての作用はない ビタミンとしての使用よりも高用量 肝臓： ①TG合成を抑制､VLDL産生が減少 →LDL減少 ②HDL-apo-AIクリアランスを減少させる→HDL増加 肝外組織： LPL活性↑→TG減少 Nicotinic acid (Niacin)の作用機序 Liver Fibric acid derivatives eg, genfibrozil, fenofibrate; colesevelam (+ type 2 DM) Ligands for peroxisome proliferator-activated receptor a Transcription - increase LPL activity - stimulate fatty acid oxidation - reduce apo C-III expression - stimulate apo A-I and apo A-II expression - increase in SREBP-1 RXRs PPARs HDL ↑ LDL ↓ TG ↓ Sterol regulatory element-binding protein LDLコレステロールレベル調節 • 肝臓LDL受容体を操作することが、血清LDLコレステロールレベルを調節するのに最も効果的である。 • 肝細胞内コレステロール含量の減少によりLDL受容体発現が増加する • 転写調節に関与した薬理作用 Espenshade PJ: J Cell Sci 2006;119:973-976 doi:10.1242/jcs02866 Horton, J. D. et al. J. Clin. Invest. 2002;109:1125-1131 より改変 SREBP cleavage-activating protein Sterol regulatory element-binding protein e.g. LDL受容体 basic helix  loop helix sterol  regulatory  element （COPII小胞を介して） Insig insulin-induced  gene Statins:HMG-CoA reductase inhibitors 遷移状態アナログ Structural analogue of the HMG-CoA intermediate Competitively inhibit HMG-CoA reductase Ac-CoA mevalonate HMG-CoA reductase →Ch減少→LDL受容体増加→血中LDL減少 VLDL産生減少→TG減少 HMG-CoA Cholesterol 図9-22 HMG-CoA還元酵素阻害薬とコレステロール代謝 コレステロール メバロン酸からコレステロールの間に • 活性イソプレン単位 isoprenoid unit – イソペンテニル二リン酸（C5） – ジメチルアリル二リン酸（C5） • ゲラニル二リン酸（C10） • ファルネシル二リン酸（C15） – イソプレニル化タンパク質修飾 – ファルネシル化（C15）、ゲラニルゲラニル化（C20） – 非ステロール成分（ドリコール、ユビキノンなど）* • スクアレン（C30）；閉環、ラノステロール（C30） • コレステロール（C27）  *Statinsによる筋肉融解などの副作用 低分子量Gタンパク質（Small G） 図2-14 Small G GDP Small G GTP GTP GDP Pi GEF GAP + + 不活性型 活性型 イソプレニル化 Bile acid-binding resins cholestyramine, colestipol; colesevelam (+ type 2 DM) highly positively charged and bind negatively charged bile acids depletes bile acids pool in liver + + + + + + + + + BA- BA- BA- 便として排泄 increase the synthesis of bile acid from Ch ↓7a-hydroxylase（律速） ↓ コレステロール（Ch） 胆汁酸 (BA) … Negative feedback － →Ch減少 in liver→LDL受容体増加→血中LDL減少 Ezetimibe Prevents absorption of 1) Dietary cholesterol 2) Cholesterol excreted in bile →Ch減少→LDL受容体増加→血中LDL減少 Niemann-Pick C1-Like 1 protein (NPC1L1) を阻害して腸管からのコレステロール吸収を抑制する Niemann-Pick病：スフィンゴミエリンとコレステロールの臓器内蓄積を来す常染色体劣性の遺伝性脂質代謝異常症で，少なくとも原因の異なる2疾患を含む。 A型，B型はリソソーム酵素である酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM）の異常により，C型は外因性コレステロールのエステル化障害により生ずる疾患である。 Niemann-Pick C1-Like 1 protein (NPC1L1)の局在 In situ hybridization Immunohistochemistry Altmann et al. Science 2004, 303: 1201-1204 Western blot chylomicron 図9-21 血清コレステロール低下薬の作用機序 コレステ ロール エゼチミブ colesevelam 脂質異常症治療薬イノベーション 表9-10 主なコレステロール低下薬 エゼチミブ 腸管からのコレステロール吸収・再吸収抑制 LDL･VLDL低下,  肝機能障害        HDL上昇 HDLの質↑ 残された冠動脈疾患発症リスク（海外データ） Chapman MJ et al. Pharmacol Therapeutics 2010;126:314-345. 100 Relative Risk / Relative Hazard（%） 0 20 30 60 80 10 40 50 70 90 10-40mg 40mg シンバスタチン 40mg 40mg プラバスタチン 40mg 40mg 70% 30% 87% 13% 76% 24% 69% 31% 76% 24% 15% 85% 63% 37% 64% 36% 63% 37% 44% 56% 10mg 10mg 20-40mg 20mg アトルバスタチン ロバスタチン ロスバスタチン ※代表的な大規模臨床比較試験における、脂質低下による冠動脈疾患発症の相対リスク低下率と残存率。ただし、1次予防、2次予防など患者 背景が異なっているので、各試験を直接比較することは出来ない。 ※ Beyond LDL-cholesterol (Residual risk) ● 高血圧 ● 糖尿病 ● メタボリックシンドローム（MetS)  ● 低HDL-C血症 ● 高TG血症・食後高脂血症 ● 炎症 ● 喫煙 

脂質異常症の治療薬

https://tohoku.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=21107&item_no=1&attribute_id=18&file_no=1

脂質異常症の治療薬

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ