高橋 立子

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application/pdf博士学位論文の要旨及び審査結果の要旨 (Summary of Thesis(DR))218609 bytesothe

高橋, 立子

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

ラット大脳皮質深部細動脈におけるノルエピネフィリン,セロトニンに対する収縮能の検討著者 高橋 立子号 2962発行年 1997URL http://hdl.handle.net/10097/21519曳 氏名(本籍) 学位の種類学位記番号学位授与年月日 学位授与の条件最終学歴学位論文題目 たカコはしりつこ 高橋立子(北海道) 博士(医学) 医第2962号 平成9年3月5日 学位規則第4条第2項該当 昭和62年3月25日東北大学医学部医学科卒業Vasoconstrictiveactionsofnorepinephrineandserotoninindeeparteriolesofratcerebralgraymatter. (ラット大脳皮質深部細動脈におけるノルエピネ フィリン,セロトニンに対する収縮能の検討)論文審査委員 (主査)教授飯沼一宇教授吉本高志 教授佐々木英忠 一585一 -一{,}ミー論文内容要旨 【研究目的】 私が診療従事している未熟児新生児領域においては,医療技術の進歩による救命率の向上に伴 い,周産期脳障害の病因の解明,予防が大きな課題となってきている。脳室内出血や,未熟児の 脳性麻痺の主要病因である,脳室周囲の髄鞘脱落をきたす脳室周囲自室脳症など、周産期の脳病 変の多くで血流調節の未熟性がその大きな素因となっているのであろうと推察されている。これ は新生児に限らず,成人においても脳血流量の調節の異常は,虚血性脳症をはじめとするさまざ まな脳病変の発生に寄与していると考えられている。 しかし,これまで,実際に脳血流量の調節上最も大きな役割をはたしていると考えられている 終末細動脈レベルでの,invitroの血管の収縮性の検討はほとんどなされていない。従来,脳血 管の反応を,直接みる実験系としてはinvitroで単離した脳血管の反応をみる方法とinvivoで cranialwindowにより脳表面の血管の反応をみる方法の2つが主流であった。前者の方法では 検討され得る脳動脈は前大脳動脈,中大脳動脈,後大脳動脈,脳底動脈などの主幹動脈に限られ ていた。また後者では脳表面の軟膜動脈に限られ,脳血流量を規定する脳皮質白質内の細動脈の レベルでの検討は不可能であった。 今回,本小児科学教室で根東らによる尿細官の機能研究で用いられているmicroperfusionの テクニックを応用することにより脳皮質内の細動脈のレベルでの血管収縮能の検討を管腔側と血 管外からと個別に評価することを試みた。 ■㌔■■霞研究方法還 体重300-400gのオスのwisterratをベントバルビタールの麻酔下で断頭,大脳を摘出後, 実体顕微鏡下に,皮質内の20-30μmの血管をfoecepsをもちいて微小単離し,倒立顕微鏡上 でマニュピュレ一夕ーを用いて微小灌流した。 血管の片側をクランプしflowを最小限に制し,他側から30mHgの静水圧を負荷することに より,血管内腔は定常状態に保たれた。30分の安定期間をおいた後,血管径をcomputer画面上 で計測した。 【研究結果還 Heppes緩衝生理食塩水内においては,血管の平均内径は39.9±3.7μmであった(n=7)。血 管外より加えた10 7Mのノルエピネフリンは5分間で細動脈を内径の変化で2L1±2.0%収縮さ 一586一 せた(n=7)。n=7の血管で,血管外から加えた10-7Mから10-5Mのノルエピネフリンは細動 脈をdose-dependentに収縮させた。n=5の血管において,10『6Mのノルエピネフリンに対する 収縮能は,10-8Mの,α1アンタゴニストであるプラゾシンによって抑制されなかったが10-6 Mの,α2アンタゴニストであるヨヒンビンにより著明に抑制された。n=5の血管で,血管内 腔より加えた10-6Mのノルエピネフリンも細動脈も内径の変化で14.8±3.1%収縮させた。 セロトニンに対しても細動脈の収縮能が認められた。血管外より加えた10一]OMのセロトニン は5分間で細動脈を内径の変化で10.9±L5%収縮させた(n=8)。n=8の血管で,血管外から 加えた10-loMから10-6Mのセロトニンは細動脈をdose-dependentに収縮させた。10一6Mのセ ロトニンに対する収縮能は,10-8Mの5HT2アンタゴニストであるケタンセリンにより著明に 抑制された。 血管内腔より加えたノルエピネフリンは細動脈を収縮させたがセロトニンは内腔より加えた場 合,収縮能は全く認められなかった。覧～ 【考察彊 古典的に強力な収縮物質として知られるノルエピネフィリン,セロトニンが脳血管に及ぼす影 響については,これまでも多数報告されている。しかし,動物の種,また脳の部位により,その 結果は収縮,弛緩,不変と一定ではない。ただし実質的に脳血流を規定する細動脈レベルでのhl vitroの検討はほとんどなされていなかった。今回の結果は,ノルエピネフィリン,セロトニン ともに,ラット大脳皮質における細動脈を収縮させ,脳血流減少の方向に作用することを示唆す るものであった。また管腔内からと血管外からの作用を別々に検討し得たことにより,ノルエピ ネフィリンは髄液側と血液側の両方から,セロトニンは髄液側から脳微少循環に関与しているこ とが示唆された。ノルエピネフィリン,セロトニンともに血液脳関門は通過しないとされている。 しかし今回,管腔側から加えたノルエピネフィリンが平滑筋を収縮させたことは大変興味深い。 血管内皮細胞に存在するノルエピネフィリンに対する受容体が関与するなんらかのsignal transductionの存在が示唆され,さらなる今後の検討が必要である。 一587一 審査結果の要旨 新生児の脳室内出血や未熟児の脳室周囲白質脳症などの多くで血流調節の未熟性がその要因と なっているであろうと推測される。また新生児に限らず,成人においても脳血流の調節の異常は, 虚血性脳症をはじめとするさまざまの脳疾患の発生に寄与していると考えられる。しかし,実際 に脳血流調節の主役を果たしていると考えられる終末細動脈レベルでの,invitroの血管の収縮 性の検討はほとんどなされていない。本研究では卑icroperfusionのテクニックを応用すること により脳皮質内の細動脈のレベルでの血管収縮能の検討を管腔側と血管外からと個別に評価する ことを試みた。 その結果,Heppes緩衝生理食塩水内においては,血管の平均内径は39.9±3.7μmであった (n4)。血管外より加えた10-7Mのノルエピネフリンは5分間で細動脈を内径の変化で21.1± 2.0%収縮させた(n二7)。7個の血管で,血管外から加えた10-7Mから10一5Mのノルエピネフ リンは細動脈をdose-dependentに収縮させた。5個の血管において,10一日Mのノルエピネフリ ンに対する収縮能は,10-8Mの,α1アンタゴニストであるプラゾシンによって抑制されなかっ たが10述Mの,α2アンタゴニストであるヨヒンビンにより著明に抑制された。5個の血管で, 血管内腔より加えた10-6Mのノルエピネフリンも細動脈を内径の変化で14.8±3.1%収縮させた。 セロトニンに対しても細動脈の収縮能が認められた。血管外より加えた10-1。Mのセロトニン は5分間で細動脈を内径の変化で10.9±1.5%収縮させた(n=8)。8個の血管で,血管外から加 えた10-tDMから10一6Mのセロトニンは細動脈をdose-dependentに収縮させた。10-6Mのセロ トニンに対する収縮能は,10』8M5HT2アンタゴニストであるケタンセリンにより著明に抑制 された。血管内腔より加えたノルエピネフリンは細動脈を収縮させたがセロトニンは内腔より加 えた場合,収縮能は全く認められなかった。 本研究は脳の終末動脈でのノルエピネフリン,セロトニンの血管収縮作用を直接検討したもの であり,ノルエピネフリンに対してはα2受容体を介した作用,セロトニンに対しては5HT2受 容体を介した作用である可能性を示唆した。またノルエピネフリンは内腔に与えても血管収縮作 用が認められ,血管内皮細胞にノルエピネフリンに対する受容体が関与する何らかの情報伝達機 構の存在を示唆させた。 これらは脳終末動脈の収縮機構に新しい知見を加えたものであり,医学博士の学位に価すると 考えられる。 一588一

Vasoconstrictive actions of norepinephrine and serotonin in deep arterioles of rat cerebral gray matter

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ラット大脳皮質深部細動脈におけるノルエピネフィリン,セロトニンに対する収縮能の検討

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