長田 宏

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application/pdf博士学位論文の要旨及び審査結果の要旨 (Summary of Thesis(DR))306966 bytesY1H12294othe

長田, 宏

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

ビシクロ[3.2.1.]オクテノンキラル合成素子の開発と活用著者 長田 宏号 294発行年 2000URL http://hdl.handle.net/10097/15440氏 名(本 籍)学 位 の 種 類学 位 記 番 号学位授 与 年 月 日学位授 与 の要件研 究 科 、 専 攻学 位 論 文 題 目なが た ひろ し長 田 宏博 士(i薬 学)薬 博 第294号平 成13年3月26日学位 規則 第4条 第1項 該 当東北 大学大 学 院薬学研 究科(博士課程)製 薬化学専攻ビシクロ[3.2.1]オクテノンキラル合成素子の開発 と活用論文審査委員(主 査)教授 小笠原 國 郎 教授 山 口 雅 彦教授 根 東 義 則一70一論 文 内 容 要 旨高度 な立体制御 と多様 な変換 を可能にする高 い機能性 を持つ キラル合成素子 の開発 と活用 を目的 として本研究 を行 った。 まずnorcamphor(1)の持つ機能性 に着 目 した。本化合物 は ビシクロ[2.2.1]ヘプ タン環に由来す る本 質的 な立体化学 的要 因 によ りexo面選択 的に官 能基 を導入す ることがで き,さ らに5員環 の開裂 に よ り様 々 な骨格 へ の変換 が可 能 であ る。現 在,医 薬 品製造 中間体 と.して使 用 され てい る(+)一norcamphor[(+)一1]を活用 し,ま ず はそのキ ラル合 成素子 としての機能性 を引 き出す ことを目的 として各種生理活性天然物のエナ ンチオ制御 合成手法の確 立 を目指 した。予期 した機 能性 を発揮 した もの の,両 対掌体 の入手が困難 なこ とに加 えて,norcamphor(1)のカルボニル基 隣接位 に求電子的 に導入 された置換基 の異性化 が起 き易 いこ とが問題であ った。そ こでそれ らの欠点を補 いかつnorcamphor(1)の持つ高い機能性 を備 えたキ ラル単位 として ビシクロ[3.2。1]オクテノ ン(2)に着 目し,ラ セ ミのnorcamphor[(±)一1]からその合成 を検討 し,リ パーゼ を用い る分割法 を適用 し目的を達 した。本素子 はnorcamphor(1)と同 じ く本 質的なコ ンベ ックス面選択性 を示すが,そ れ とは対 照的 に,1,4一付加 によってエ ピマー化 しない3級 中心が得 られ ることや,Wharton転位反応 によって対 掌体へ の反転が可能 であるな ど,よ り優 れた特徴 を備 えている。 さらに5員環部が酸素化 された,よ り広範 な活用 が期待 で きるビシクロ[3.2.1]オクテノ ン(3)お よび(4)の キラル体 の合 成 に も成功 した。3お よび4は5員環部 の開裂 によ りキ ラル シクロヘ キサ ノン単位 としての活用 も期待で きる。止 ア・1奴2簸 プ3OMOMO41.(十)一Norcamphorを活用 する天然物のエナ ンチオかつ7ア ステ レオ制御合成1-1Amidinomycin両対掌体の エナ ンチ オ制御合成Norcamphor(1)の潜在 的機能性 の 開発 を目的 にamidinomycin(5)両対 掌体の合成 を検討 した。 まず,(+)一norcamphor[(+)一1]のカルボニル基 とメチ レン隣接位結 合 を開裂 させ,潜 在的 メソ型対称性 を持つシスー1,3一ジ置換 シク ロペ ンタン(6)と した。ついで,6の 持 つ2種 の酸化段階 の異 なるカル ボニル基 を化学 的に区別 し任意 め対掌性 を持 つ カルバ メー ト(7)へ 変換 後,側 鎖部 を導入 しamidonomycin(5)の両対掌体 に到 るエ ナ ンチ オダイバージェ ン ト合成法 を確 立 した。蕊/〕ぐ盤 蕪HOZCHZN.ent-7(+)一amidinomycin(ent-5)一71一1-2Albene両対掌体のエネンチオかつ ジア ステ レオ制御合成Norcamphor(1)の立体 化 学 的特 性 を反 映 させalbene(8)両対 掌体 の 合成 を検 討 した。 まず(+)一norcamphor[(+)一1]より得 られ る不飽和 エステル(9)を 還元 しア リルアルコール(10)と し,[3.3]一シグマ トロピー転位 反応 を行 い完壁 なコ ンベ ックス面選択性 でexo.アルデ ヒ ド(11)を得た。 これ をZ一プロモオ レフイン(12)に変換後,ヒ ドリ ド源の存 在下 にパ ラジ ウム触媒下の 閉環 を行 ない,非 天然型対掌体である(+)一albene(8)を得 た。そ こで(+)一norcamphor[(+)一1]からモ ノメチ ル化,カ ルボメ トキシ化反応 を経 て対掌不飽和 エステル(e酔9)を合成 し,天 然型(一)一albene(en卜8)に到る形式 的なエナ ンチオ制御合成 を達成 した。 これ より従来明確 でなかった本天然物の絶対構 造 を初 めて明 らかに した。却 一 騒 ド配 鰯 熱 　 咄如 一コ　棚 ＼避 々 ・一_々 曝13θ η卜92)Bu3SnHPd(0)HCO・N・1雷12齢(一)一albene(ent-8)齢(十)一albene(8)2.ビシクロ[3.2.1]オクテノンキラル合成素子の開発まず ラセ ミhorcamphor[(±)一1]から環拡大反応 を経 て ラセ ミアセ テー ト[(±)一14]とし,リ ン酸緩衝液中,リ パーゼ とパ ラジウム触媒 を用い る π一アリル錯体 を経 由する動 的不斉分割法 を試み た。現在の ところ動 的分割 には到 らない ものの分割加水分解反応 条件下 に酸化 を伴 う前例 のない反応が起 こ り,エ ノン[(+)一2]とアセテー ト[(+)一14]を一挙 に光 学的 に純粋 に与 える ことを見 出 した。 これ に より効果 的 に光学活性 ビシクロ[3.2.1]オクテ ノン両対掌体 を合成す る手法 を確立 した。々 ・=㌧鳶 佛(土)一1 (士)一14 細 側 ・37%>99%eef七 〇(+)・2、弐)鷲、42%>99%881.82-1C9一シクロペ ンタノンキラル合成素 子および(一}一Semburinのエナンチ オかつ ジアステ レオ制御合成(+)一Norcamphor[(+)一1]に優 る ビシクロ[3.2.1]オクテノ ン(2)キ ラル合成素子 の持 つ高 い機 能性,す なわちエ ピマー化 しない3級 中心の導入 と両対掌体 としての活用,を 実証す るこ とを 目的にシク甲ペ ンタノ ン誘導体(16)お よび(17)の合成 を検討 した。 まず(一)一エ ノン(2)に 対す るベ ンジルオキ シメチル基 の コンベ ックス面選択 的 な1,4一付加 によ りexo一付加体(18)を 得 た。一方(+)一エ ノン(2)に 対 する一72一カルボニ ル基 の1,2一付 加,つ いで得 られ る3級 ア リル アル コール の クロム酸酸 化 に よるカルボニ ル基 の1,3一転位,つ づ くコンベ・ックス面選択 的な1;4一還元 を行 いendo一付加体(19)も 得 た。 これ よ り数工程 を経てジアステ レオ関係 にあ るシクロペ ンタノ ン誘導体(16)お よび(17)を 合成 した。17よ り環 開裂等 の変換 を経 て3種 の化学 的 に識別 され た カル ボニル単 位 を持 つ セ コロ ガニ ン等 価体(20)へ 導 き(一)一semburin(21)のエナ ンチオかつ ジアステ レオ制御合成 を達成 した。1,4-addition??「贈 …0181,2-addition毒 ・」壁 ㎝辱 一(+)一2??丸160Bn17難,20礁(一)一semburin(21)2-2(十)一Juvabioneおよび(十)一epiluvabionのエナチオンかつジアステ レオ制御合 成連続 する3級 中心 を持 ち,そ の一方の配置 を異 にす る2種 の昆 虫幼化 ホルモ ン(+)juvabione(22)および(+)一epijuvabion(23)の立体 制御 合成 を検討 した。両者 を異 にする3級 メチル基 の構築 は(+)一エ ノン(2)に対 す るメチ ル基 のコ ンベ ックス面選択 的 な1,4一付 加 と,(一)一エ ノ ン(2)に 対す る1,2一付加,ク ロ ム酸酸化 による1,3一転位,コ ンベ ックス面選択 的な水素化 によって達成 した。 さらに6員 環の開裂,増 炭 を経て5員 環 ケ トン(25)へ導 き,環 拡大反応 によって6員 環エ ノン(26)お よび(27)を合成 し,こ れ よ り(+)→uvabione(22)および(+)一ep加yabion(23)に導 き目的を達成 した。簿 かて灘琳(+)一epijuvabione(23)272-3ロガニン型モノテルペン類のエナンチオおよびジアステレオ制御合成ビ シ ク ロ[3.2.1]オ ク テ ノ ン 型 キ ラ ル 素 子(2)の 新 た な 活 用 法 の 開 発 を 目 的 に(+)一mitsugashiwalactone(28),(十)一cls,cis-dihydronepetalactone、(29),(十)一iddomy㎜ecin(30)およ び(一)一isoMdomy㎜ecin(31)のロ ガ`ニ ン型 モノテルペ ン類 の合 成 を穣討 した。 まず適切 なキ ラリテ ィー を持 つ2か ら,環 開裂 お よび分子 内 アル ドール反応 を含 む変換 を行い ビシクロ[3.3.0]オクタン骨格 を持 つケ トール(33)お よび(34)へ 導いた。 これ よ り4種のロガニン型モ ノテルペ ン類 に到 るルー トを確 立 し目的 を達成 した。一73一寿Ohy一 ㎞鳶 ・(+》身1,2.additi。n321,3-ketotranspostionhydrogenation?????鬼 學爵(+)一mitsugashiwa-lactone(28)01・4卿additionO(一)一22a噛臼 乞脇 翻 鵬(・ レ…d・m・mec・・(・}3.酸素化 されたビシクロ[3.2.1]オクテノ ンキラル合成素子の開発蹟臼 彦(一)一isoiridomyrmecin(31)さらに機能性の高いキ ラル合成素子 の開発 を目的 に,ま ずノルボルナジエ ン(35)からラセ ミアル コール[(±)一36]およびラセ ミアセテー ト[(±)一37]を得,リ パ ーゼPS存在 下の速度論支配下 のエ ステル交換反応 あるいは加水分解反応 を適用 し,高 選択 的に分割 を行 うことに成功 した。 これ よ り5員環部 にグ リコール単位 を持つキ ラル ビシクロ[3.2.1]オクテノン[(+)一3]・お よび[(一)一3]に変換 し,目 的 を達成 した。醍蹟)燗 lipasePS(t)一36OAcBu10Me35墨恥 … lipasePS(t)一370.1Nphosphatebufferacetone(10:1)千哉)一(一)一3749%96%ee腰)一(一)一3648%>99%ee.漉、.ト譜・49%95%ee玲鞠 ・(+)一3+島 もOAc(+)一3751%>99%ee?＼ ＼、さらに,ノ ル ボルナ ジエ ン(35)よ り環拡 大反応 を経 てラセ ミアセ テー ト[(±)一38]とし,こ れを リパ ーゼPS存在下 ,加 水分解反応下 に分割 した。分割体 アルコール[(+)一39]およびアセテー ト[(一)一38]をそれぞれ に対応す るエ ノン(+)一4および(一)一4へ変換 し,ヒ ドロキシル単位 を持つ ビシクロ[3.2.1]オク テノン両対 掌体 を合成す る手法 を確立 した。＼?心肋MOMO(士)一38liゆasePSす怒一珍タノ丁ル基 の＼＼phosphatebuffer-acetone(10:1)心'・・ ㎞一MOMO(+)一3944%>99%ee心MOMOOAc(一)一3844%>99%ee々oMOMO(+)一41)K2CO3,McOH2)MnOzCHZCIZ心'MOMO'p(一)一4一74一3-1(一)一Aristeromycinのエナ ンチオ集約的合成グリコール単位 を持つ キラルなビシクロ[3.2.1]オクテ ノン(3)を まずは シクロペ ンタ ン単位 として活用 した。 この素子 の持つ潜在 的対称性 に着 目 し,両 対掌体 か ら同一の合成 中間体(40)に 変換 し,(一)一aristeromydn(41)の形 式的なエナ ンチ オ集約的合成 を達成 した。謙 喧 .ガ040( 一)・arist・・。myci・(41)(一)・33-2逆 ア ル ドール反 応 一 閉環 反応 を用 い る ヒ ドロ フ ェナ ン トレン環 の効 率 的合 成 法 の確 立 と(十)一ferruginolおよび(一)一morphineのエナ シチ オおよびジアステ レオ制御合成への活用ヒ ドロキシル単位 を持つ ビシク ロ[3,2.1]オクテ ノン(+)一4および(一)一4に対 し,こ のキ ラル素子 の持つ本 質 的 なコ ンベ ックス面選択性 を不斉4級 炭素 の構築 に反映 させ,そ れぞ れ に対 応 す る,1,4一付 加体(42)および(43>と した。 これ らを酸触媒下 にエチ レング リコール と脱水下 に加熱す る と逆 アル ドール反応,つ づ く閉環反応 が連 続的 に進行 し,一 挙 にヒ ドロフ ェナ ン トレン化合物(44)お よび(45)が 生成 する ことを見 出 した。 この発見 を活用 し,ト ラ ンス環系 を持つ(+)一femlginol(46)ならびにシス環系を持つ(一)一molphine(47)に到 る完壁 なエナ ンチオかつジアステ レオ制御合成ルー トを確立 した。心 〇二MOMO(+)一4。。森(一》一4二9… 藷MOMOot。luenequanし42嬉 紗M.MOび　nHOOHぐ♂二43p-TsOHbenzene74H_一 レ グ1___炉 ミN自(+)一ferruginol(46)漁 一asHrミ14吃."HNMeHげ4(一)一morphine(47)一75一審 査 結 果 の 要 旨基質制御型 の合成方法論の立場か ら機能性の高いキ ラル合成素子 を求め,そ の特性 を反映 させ る生理活性 天然物 の効率 的なエナ ンチオ制御合成 を展 開 している。まず,一 方の対掌体 に限定 され るものの大量入手 が可 能 となった(+)一norcamphorの持つ潜在 的機 能性を さらに開発す ることを目的 と して,それを両対掌体 として機 能 させ る手法 の開発 を最初 に検 討 している。その結果,amidinomycinおよびalbeneの天然型 お よび非天然型両対掌体 に到 るエナ ンチオニ元 的合成 を達成 し,キ ラル素子のキ ラリテ ィーに依存 しない合成法 を確立 している。ついで,1)両 対掌体 の大量合成 の困難性,な らび に,2)カ ルボニル基 α位 の3級 中心 の容易 なエ ピメリゼーシ ョン,と い うnorcamphorの欠点 を伴 わない よ り高 い機能性 を持つ新 たなキ ラル合成素子 の開発 を試 みてい る。 まず,環 拡大反応 とリパ ーゼ を用い る酵素的手法 を適用 し,ラ セ ミのnorcamphorからビシクロ[3.2.1]オクテノ ン両対掌体 を高 い光学純度 で合成 している。本 素子 は立体 選択 的 な1,4一付加 に よってエ ピマー化 しない3級 中心 を もた らし,さ らにWharton転位反応 に よる対掌体 反転 な どnorcamphorに優 る高 い機能性 を示 し,C9一キラル合成素子お よび2種 のセスキテルペ ン(+)juvabione,(+)一epijuvabioneおよび5種 のモ ノテルペ ン(一)一semburin,(十)一mitsugashiwalactone,(十)一cf5,cf5-dihydronepetalactone,(十)一iridomyrmecin,(一)一isoiridomyrmecinの完壁 なジアステ レオかつエナ ンチ オ制御下 の合 成 によってそ れを実証 してい る。さ らに5員 環部の修飾 された光 学的 に純粋 な2種 の同族体 の両対掌体の合成 に も成功 し,こ の うち,グリコール単位 を持 つ両対掌体 か ら(一)一aristeromycinにエ ナ ンチ オ集約的 に到 る合 成法 を確立 し,ま た ヒ ドロキシル単位 を持つ同族体 か ら画期 的な一段階逆 アル ドール反応 一閉環反応 を経 由するジアステ レオ制御下 の ヒ ドロ フェナ ン トレン環 に到 る効率的合成法 を確立 し,(+)一ferruginolおよび(一)一morphineのエ ナ ンチ オかつ ジアステ レオ制御合成 を行 ってい る。'以上,筆 者は 自らの基 質制御型 の合成方法論 を,ビ シクロ[3.2.1]オクテ ノン型 キラル合成素子 の開発とその化 学的な らびに立体化学 的特性 の反映 による多種 にわた る生理活性天然物 のエナ ンチオ制御合成 の達成 によって見事 に実証 してい る。よって,本 論文 は博士(薬 学)の 学位論 文 として合格 と認め る。一76一

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