小峰 隆史

application/pdf博士学位論文の要旨及び審査結果の要旨 (Summary of Thesis(DR))273994 bytesY1H13305othe

小峰, 隆史

Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

高分子固定化有機金属の調製と選択的変換反応著者 小峰 隆史号 305発行年 2001URL http://hdl.handle.net/10097/15546氏 名(本 籍)学 位 の 種 類学 位 記 番 号学位授 与 年 月 日学位授 与 の要件研 究 科 、 専 攻学 位 論 文 題 目こ みね たか し小 峰 隆 史博 士(薬 学)薬 博 第 .305号平 成14年3月25日学位規則第4条 第1項 該当東北大学大学院薬学研究科(博士課程)創 薬化学専攻高分子固定化有機金属の調製 と選択的変換反応論 文 審 査 委 員(主 査)教授 坂 本 尚 夫 教授 井 原 正 隆教授 山 口 雅 彦一18一論 文 内 容 要 旨固相合成反応 は,;有 機合成 の有力 な手法 と して,古 くか ら研 究 されて きたが,主 としてペ プチ ドや核酸の合成 に利用 され,最 近 まで一般 の小分子 の合成 には,あ ま り用い られていなかった。固相合 成は液相反応 と異 な り,反 応 のスケールが限 られてお り,ま た反応 のモニ ターが容易で はない などの制約 がある ものの,液 相反応で は見 られない次 のような優 れた特性 を もってい る。1)過 剰 の試薬,・副生成物 の容易 な除去,2)"Pseudo-dilutionphenomena"を 示す反応環境,3)基 質 を固定化す ることによる化学選択性 の向上,4)毒 性,有 害反応剤 の固定,5)"Micro-reactor"と しての機能。特 に最近,メ デ ィシナルケ ミース トリーを支援 する技術 として,マ イクロリアク ターと しての特性 を活用す るライブラリーの構築 が注 目され てお り,ペ プチ ド以外 のヘテ ロ環化合物 な どの一般 の小分子 の固相合成 に対す る興味が高 まっている。しか し,固 相上 における有機合成反応は,液 相反応 に比べ,そ の例 が まだ極 めて少 な く,そ の特性 を十分に発揮 で きる段 階には至 ってい ない。特 に,有 機金属 を用いる反応 において は,そ の基礎 的なメ タル化反1驚∴ 欝輪 ♂ ◎_♂ ◎_を検 討する とともに,そ のメ タル化合物の反応性 を明 らかにす ることに した。Merrifieldresinと ヨー ド安 息香酸 か ら.容易 に調製で きる固相化 ヨー ドエステル体 を用 いて,メ タル化反応 を検討 した。.ま ず,低 温下での リチオ化反応 について種々検討 したが,液 相の反応 とは異 な り,ハ ロゲンー リチウム交換反応 は円滑 に進行せず,過 剰の試薬 を用いて も切 り出 しによ り,ヨ ー ドエステル体 を回収す るにとどまった。そ こで,亜 鉛 アー ト錯体 を用いて反応 を行 った ところ,ハ ロゲ ンー亜鉛 交換反応が円滑 に進行 した。試薬 としては,`Bu3ZI正iを 用 い』たが,過 剰 の試薬 を使わず に反応 は完結 した。 このメ タル化 の反応 条件 を検:討す た ところ,一78℃ で もメタル化 は進行す るが,0℃,4時 間が最 も良い結果 を与えた。親電子剤 としては∫ベ ンズアルデ ヒ ド以外 に も,ア ルキルハ ライ ドを用いて アルキル化 を行 った ところ,液 相反応 の場合 とほぼ同様 の反応性 を示 す ことが 明 らか とな った。固相 か らの基質の切 り出 しには,THF-MeOH中 のNaOMeで 処理す る方法が有効で あった。。撤働1)MetalaGngagent,THEtemp,4h2)electrophile,temptor.t.3)NaOMe,r.t,O…人◎,Mebla廿ngE面yagent留 日ec・・ph・,・Egeld・(%)1nBuLiortBuU-782tBu3ZnLiO316u3ZnLiO4tBu3ZnLiOPhCHOPhCHOMelCHZ=CHCH2BrCH(OH)PhOCH(OH)Ph89Me87CH2CH=CH245一19一また,こ の固相ハ ロゲ ンー亜鉛交換反応 は,脂 肪族ハ ライ ドであ るヨー ド酢酸 エステル体 を用いて も進行 し,ヒ ドロキシエステル体 を43%の 牧率で得 るこ とが出来た。.このtBu3ZI止iを 利用 したハ ロゲ ンー亜鉛交換反応 によ り得 られる固相担体上の亜鉛 アー ト錯体 は,銅 アー ト錯体 に変換す る こ とで ,2一 シク ロヘ キセ ノンへ の1,4一付加 反応が,61%の 収 率で進行 した。 一方,TMSM、(CN)Liを 用いて固相上 に直接,銅 アー ト錯体 を調製 した場合 には38%と 低 収率 に留 まった.ことから固相合成反応 におけるハ ロゲ ンー メタル交換反応 の試薬 としては亜鉛 アー ト錯体の ほうが優 れていることが明 らか となった。1)tBu3ZnLiTHEOｰC.4h ......OMethodAO2)ThCu(CN)LiTHEO♂ 》〈.人◎ 鵡1hTMSM2Cu(CN)LiMethodB6一一78ｰC,1hOｰCtor.t.,overnight♂ 》〈.1⊃THEOｰC,6h0壁 →M・・1、THE-MeOH/r.t.,6hMethodA:61ｰkMethodB:38%00また,こ の固相上の亜鉛 アー ト錯体 はパ ラジウム触媒存在下,芳 香族 ヨー ド体 とのカ ップ リング反応が円滑 に進行す ることがわかった。1)tBu3ZnLi,THF,0ｰC。撤、鋤2)Phl,Pd(PPh3)43)NaOMe,r.t.61%1)PhlBu2ZnLi,Pd(PPh3)4MeO02)NaOMe,r.t.85%＼!ク 、∠また,も う一つのア プローチ として固相担体 上での閉環反応 を検討 した。 まず4一トルエ ンスルポニル クロライ ドが担持 されたビーズ に2一ヨー ドアニ リンを作用 させ,つ いで1,3一ジヨー ドプ ロパ ンを作用 させ て閉環反応 の基質 を調製 した。 この固定化 されたジ ヨー ド体 にtBu3ZnLiを 用 いてハ ローゲ ンー メタル交換 反応 を行い,固 相 上に亜鉛 アー ト錯体 を調 製 しアルキル側鎖への分子 内環化反応 を行 った ところ,亜 鉛 アート錯体 を5当 量用 いて,0℃ で48時 間反応 を行い,次 いで トシル基の脱保護 を行 った時 に53%と 最 も良い収率 で1,2,3,4一テ トラヒ ドロキノ リンを得 る ことが出来た。 しか しなが ら,同 条件 下,7員 環,8員 環 にお ける環化 反応 は進行 しなか った。 また,固 相担体 との結合 にエステル結合 を利用 した場合 には閉環 反応は進行す るものの低収率 に留 まった。一20一iN赫li警stBu3ZnLiTHF,temp.,48h・()9讐 警く〕ρO.SEntryZincate(eq.)Temp.(ｰC)Yeld(%)1234麗5510OOO20175350娼(overallyields)以上の ように,ア ー ト錯体,特 に亜鉛 アー ト錯体 は固相 にお けるハ ロゲ ンー メタル交換反応のためのメタル化剤 として有効 である ことが判明 した。生成 する固相担体上の亜鉛 アー ト錯体 は,液 相反応 と比 べ安定 と考 えられ,選 択 的な炭素一炭素結合生成反応 に広 く活用 し得 るもの と考 え られる。固相合成の特性 であるマイクロ リアクターの概念 は,近 年急速 に研 究 されているコンビナ トリアルケ ミス トリーの基盤技術 となっている。一方で,擬 似 的な高度希釈効果は反応場 としての有効1生を示す もの と考 え られ る。そ こで,更 なる固相担体 を用 いた選択 的な炭素一 炭素結合生成反応 のアプローチ,として,この固相合成 の特性 である擬似 的な高度希釈効 果 を利 用す るこ とに した。「上述の擬似 的な高度希釈効 果は,基質が固相 に担持 してあるため,お 互いが物理 的な制約 を受 け,接 近 し難 くなる特性で ある。 この特性 を利用す ることによ り,従 来の液相反応 よりも選捌 生の向上 や副反応の制御 な どが期待で きる。そこで私 は,こ の特性 に着 目 し,液 相 反応 では選択性 の低 い1,3一アゾールの2位,5位 の選択 的な カップ リング反応 を検討す ることに した。液相 反応 における1β 一アゾール化合物 のカ ップリング反応 は三浦 らによって報告 され てい る。 しか し1こ の反応 においては2,5一ビス アリール体 が副 生 して くる問題点 を残 してい る。しか しなが ら,こ の反応 も上述の ような固相合 成の特性 を利 用すれば,条 件 に より1,3一アゾール化 合物の2位,5位 にそれぞれ選択 的にカップリング反応が進行 し,ビ スア リール体 の副生 を抑制で きるもの と考 え検討 を行 った。まず基質 として は,先 に用 いた固相化 ヨー ドエステル体 を利用 し,1,3一 アゾール化 合物 と してN一メチルイ ミダゾール を用 いてカ ップリング反応 を行 った。その後NaOMeを 用 いて切 り出 し反応 を行 った ところ,目的 とす る5位 カ ップ リング生成物 を,Pd(OAc)、 を20mmol%用 い たときに72%と 最 も良い結果 を得 たが,10mmol%用 いた場合 も,67%と 同等 の結果 が得 られた。そ こで,Pd(OAc)、 を10mmol%用 いてチ アゾールのカ ップ リング反応 を行 った ところ,目 的の5位 カ ップ リング生 成物 を54%の 収率で得 る ことがで きた。 また,Pd(OAc)2の 触媒量 を増加 させ て も2,5位 ビス カ ップリング生成物 の副生 は確認 で きなか った。一21一むげ ・人◎1・NaOMe-THF-MeOHr.t.,6hN》<X=NMeSPd(OAc)2,PPh3CszCO38DMF,120ｰCovernight⑫ へ・01黛∠ クNX～ク0 EntryXPd(OAc)2(mol%)Yield(%)Meo'Y∠ クNX～ ク12NMe34S510201067243675続 く,2位 のカ ップリング反応 につ いて は,5位 のカ ップリング条件 にCulを 加 えて反応 を行 った ところ,亙 メチルイ ミダゾール,チ アゾール どち らの場合 も目的の2位 カップリング生成物 を得 るこ とが できた。OPd(OA・)、,PPh、0⑳、℃ 1・φ 澤 酔1裕X富IMeEntryXPd(OAq)2(md%)Yield(%}む爺 ㎜回 かi轡:.:;ii(overallyields,アゾール化～合物の5位 ならびに2位 の連続的な非対称アリール化反応は円滑に進行 し皐好 な結果を得た。これは,固 相反応の反応場としての有効性を示すものと考えられる。0o1'ミ∠ クNX_クX=NMeSOPd(OAc)2,PPh3・()!1器 醒Olovernight、4 クNx終PhEntryXCul(eq・ 》Yield(%)む爺 脚1'⊃ 一、i∵ …liX護4243Ph(overallyield)今 後,固 相 反応 は有機合成 において,コ ンベ ンシ ョナル な手法の一つ として広 く用い られ ることが予想され,本 反応 はその中で 固相有 機金属化学の有効性 を示 す もの と考 えられる。一22一審 査 結 果 の 要 旨固相合成 は,有 機合成の有力 な手法 として,古 くか ら研究 されて きたが,主 としてペ プチ ドや核酸の合成 に利用 され,最 近 まで一般 の小分子の合成 には,あ ま り用 い られ てい なか った。固相合成 は液相 と異 なり,反 応 のスケールが限 られてお り,ま た反応 のモニターが容易で はないな どの制約が ある ものの,液 相では見 られない様 々な優 れた特性 も有 している。特 に最近,メ ディシナルケ ミス トリー を支援 する技術 として,マ イクロリアク ター としての特性 を活用するライブラ リーの構 築が注 目され てお り,ペ プチ ド以外 のヘ テロ環化合物 な どの小分子 の固相合成 に対する興味が高 まっている。 しか し,固 相上 にお ける有機合成 は,液 相 に比べ,そ の例 が まだ極 めて少 な く,その特性 を十分 に発揮 で きる段階 には至 っていない。特 に著者 は,有 機金属 を用 いる反応 において は,その基礎的なメタル化の検討かち始める必要があるとの認謙に立ち,ポ リマー担体上に固定された化合物の新 しい選択的 なメタル化 を発見 し,そ のメ タル化合物 の反応性 を明 らかにするこ とを目的 として,研 究 を開始 した。著者 はまず,Menlifieldresinと ヨー ド安息香酸 か ら調 製 した固相化 ヨー ドエステル体の を低温下での リチオ化が円滑 に進行 しない ことを見 出 し,次 いで1Bu3ZnLiを 用 いるハ ロゲ ンー 亜鉛交換 に よる亜鉛 アー ト錯体 の調製 に成功 し,こ れが親 電子剤 と反応 す るこ とを明 らか に した。固相か らの基 質の切 り出 しには,THF-MeOH中 のNaOMeで 処理す る方法が有効で あるこ とも見出 した。 この固相担体上 の亜鉛 アー ト錯体は,銅 アー ト錯体 に変換す ることで,2一 シクロヘ キセノンへの1,4一付加が進行す ることも明 らかに した。続 いて著者 は,4一 トルエ ンス ルポニル クロライ ドが担持 された ビーズに2一ヨー ドアニ リンを,次 いで1,3一ジ ヨー ドプロパ ンを作用 させ て調製 した基質 に 巳Bu3ZnLiを 用 いてハ ロゲ ンー メタル交換 を行い,ア ルキル側鎖へ の分子 内環化 を行い,1,2,3,4一テ トラヒ ドロキノ リンの固相合成 に成功 した。更 に固相担体 を用 いた選択 的な炭素二 炭素結合生成 のアプローチ と して,こ の固相合成 の特性であ る擬似 的な高度希釈効果 の利用 を図った。基質 として固相化 ヨー ドエステル体 を乳1,3一アゾール化合物 としてN」メチル イ ミダゾール を用いてパ ラジ ウム触媒 カ ップ リングを行 い,NaOMeを 用 いて切 り出 して,目 的とす る5位 カッフ.リング生成物が得 られることを見出 した。引 き続 く2位 へ のカ ップ リングはCulを 用いるこ とで達成 し,ア ゾールの5位 及び2位 への連続 的非対称 ア リール化 に成功 した。この ように,本 論文 は,有 機金属化学を固相合成 に展 開 し,ヘ テロ環化 合物合成 の有効 な手法 の発見 と共 に,今 後の医薬 品開発研究 の基礎 となる研究成果 を詳細 に論述 してお り,博 士(薬 学)の 学位論文 として合格 と認め られる。一23一

高分子固定化有機金属の調製と選択的変換反応

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