Lorenzo Sanz, Laura

Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències

Diposit Digital de Documents de la UAB

Agregació del pèptid β-amiloïde i immunoteràpia per la malaltia d’Alzheimer Laura Lorenzo Sanz  Universitat Autònoma de Barcelona (Grau de Bioquímica)  • El Alzheimer és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per un declivi cognitiu progressiu que té com a distintius la presència de plaques neurítiques (a) i garbuixos neurofibril·lars (b), juntament amb pèrdua neuronal i neurites distròfiques.  • Els objectius d’aquest estudi són caracteritzar el procés d’agregació del pèptid Aβ, analitzar la citotoxicitat dels oligòmers i fer una valoració de les estratègies d’immunoteràpia actuals.  Canvis en el metabolisme d’Aβ •Increment de la producció d’Aβ •Increment relació Aβ42/Aβ40 •Reducció de la degradació d’Aβ  1- INTRODUCCIÓ Oligomerització de Aβ42 i formació dels dipòsits inicials. Primers efectes dels oligòmers Aβ42 a la funció sinàptica. Resposta inflamatòria i formació de les plaques amiloides. Lesions neuronals/sinàptiques. Alteració homeòstasi/dany oxidatiu Hiperfosforil·lació proteïna tau i oligomerització aberrant. Extensió de la disfunció neuronal i mort neuronal (dèficit NTs). Demència amb plaques i garbuixos. 2- PROTEÏNA β-AMILOIDE I PLAQUES NEURÍTIQUES Fàrmac Fase Epítop Sponsor Identificador del clinical  trial Ruta administració Bapineuzumab III 1-5 (N-term) Pfizer NCT00676143 Intravenosa Solanezumab III 13-28 (porció central) Eli Lilly NCT01127633 Intravenosa Gantenerumab II N-term i porció central Hoffman-La Roche NCT01224106 Subcutània GSK933776A I  N-term GlaxoSmithKIne NCT00459550 No publicat AFFITOPE AD02 II N-term Affiris NCT01117818 Subcutània ACC-001+QS21 II 1-7 Wyeth NCT01284387 Intramuscular CAD106 II 1-6 Novartis NCT01097096 Intramuscular • Processament de la proteïna precursora del β-amiloïde (APP):    Via no amiloidogènica: APP s’hidrolitza per la α-secretasa, alliberant un factor neuroprotector sAPPα i quedant a la membrana el fragment C83. Aquest és processat per la γ-secretasa i s’allibera el fragment P3 i el AICD.     Via amiloidogènica: APP és processada per la β-secretasa, alliberant  la porció sAPPβ (modulació adhesió cel·lular i regulació proliferació) i quedant a la membrana el fragment C99. Aquest és processat per la γ-secretasa i s’allibera el AICD i un fragment monomèric Aβ de 38, 40 o 42 aa.  • Formació de plaques neurítiques:   Fase latència: associació de monòmers per formar els nuclis de polimerització (oligòmers).    Fase d’elongació: els nuclis oligomèrics creixen ràpid per acabar formant les fibres amiloides.    Fase estacionaria: s’afavoreix la maduració de les fibres i la formació de plaques neurítiques.  3- IMMUNOTERÀPIA Evidències recents mostren que els oligòmers podrien ser els causants de l’efecte citotòxic, al desestabilitzar les membranes i afectar l’homeòstasi iònica, a l’interaccionar amb varis receptors neuronals (com els NMDAR) i desencadenar mort cel·lular apoptòtica i dany oxidatiu (generació d’òxid nítric i d’espècies reactives a l’oxigen, activació de caspases),... 4- CONCLUSIONS En estudis pre-clínics en models animals, s'ha observat que anticossos dirigits contra la regió N-terminal o central del pèptid Aβ proporcionen una protecció i reversió contra la patologia amiloide, i poden previndre la inhibició de la potenciació a llarg termini (LTP).    Els possibles mecanismes d’actuació de la immunoteràpia són:  • Trencament de les plaques β-amiloïde a través de la fagocitosi mediada per cèl·lules de la micròglia.  • La formació de complexes anticòs -antigen a la perifèria que segrestarien pèptids Aβ i impedirien la deposició de noves plaques.  • Inhibidors de l'agregació. Algunes teràpies d'immunització que s'estan desenvolupant actualment són: Anticossos monoclonals Vacunes actives Volem dirigir-nos específicament a epítops de la molècula Aβ per tal d’accelerar el clearance de Aβ, però sense promoure una important resposta inflamatòria! •  Ens trobem davant la necessitat de comprendre els mecanismes neuronals involucrats en la patogenicitat de la malaltia d’Alzheimer per poder optimitzar les teràpies actuals.   • Sembla bastant consensuat que la formació de fibres segueix un mecanisme de nucleació –polimerització.   • S’ha desplaçat el protagonisme de les fibres als oligòmers com a possibles causants de la toxicitat del pèptid, ja que s’ha vist que poden interaccionar amb les membranes cel·lulars formant porus que poden alterar el flux d’ions, provocant disfunció cel·lular i mort cel·lular. Per tant, quina és realment la funció de les plaques neurítiques i de quina manera desencadenarien el suposat efecte protector del que alguns autors parlen?  • Degut a la existent toxicitat Aβ, la immunoteràpia dirigida contra aquest pèptid comença a obrir les portes cap a nous tractaments.   • S'han d'avaluar molt bé els efectes adversos que s'estan observant (meningoencefalopatitis, edema vasogènica i reaccions immunes a la infusió) i buscar noves aproximacions més eficaces i segures.  5- BIBLIOGRAFIA • Götz J., Eckert A., Matamales M., Ittner LM., Liu X. Modes of Aβ toxicity in Alzheimer’s disease. Cell. Mol. Life. Sci. (2011) 68:3359-3375. • Delrieu J., Ousset P., Caillaud C. and Vellas B. 'Clinical trials in Alzheimer's disease': immunotherapy approaches (2012). Journal of Neurochemistry 120 (Suppl. 1):186-193. • Haass C., Selkoe DJ. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid β-peptide (2007). Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8:101-112. • Invernizzi G., Papaleo E., Sabate R., Ventura S. Protein aggregation: Mechanisms and functional consequences (2012). The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 44:1541-1554.  • Serrano-Pozo A., Frosch M., Masliah E. and Hyman B. Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; doi: 10.1101/cshperspect.a006189 

Agregació del pèptid β-amiloïde i immunoteràpia per la malaltia d'Alzheimer

http://ddd.uab.cat/pub/tfg/2013/113627/TFG_lauralorenzosanz.pdf

Agregació del pèptid β-amiloïde i immunoteràpia per la malaltia d'Alzheimer

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Diposit Digital de Documents de la UAB