オルトバナジン酸ナトリウムによるp53転写非依存性アポトーシス抑制機構及び放射線防護効果

Abstract

我々はチロシンホスファターゼ阻害剤として広く用いられているオルトバナジン酸ナトリウム（バナデート）が、DNA損傷誘導アポトーシスを抑制し、その抑制作用の標的分子が、p53であることを、明らかにした。これ迄に、バナデートのp53に対する抑制機構として、その構造を不活性型構造に変化させること、不活性化されたp53にはDNA結合能がなく、照射後のp53標的遺伝子の転写活性化が阻害されること、さらにp53遺伝子型の異なる細胞株、およびp53shRNAの細胞内恒常発現によって得られたp53ノックダウン細胞株の比較から、バナデートの抗アポトーシス作用のp53特異性を報告している。　さらに、他のp53転写阻害剤との比較や、ミトコンドリア局在シグナルを付加した改変p53ベクター導入実験等による詳細なp53経路の解析結果から、他のp53阻害剤に勝るバナデートの抗アポトーシス効果は、近年注目されているp53の転写非依存的なミトコンドリア経由のアポトーシス誘導作用を抑制することに基づくものであることを見出した。具体的には、転写非依存性経路に対するバナデートの効果としてp53とBcl-2の結合を抑制することを見出した。また、バナデート投与マウスの放射線照射後の急性障害抑制効果についても代表的なp53阻害剤であるピフィスリンalphaを凌ぐ防護効果が得られた。この発見は、効果的なアポトーシス制御を達成する為にはp53の転写活性を抑制するだけでなく、p53の転写非依存性の経路も抑える必要があることを意味し、より効果的なp53阻害剤を開発する上で非常に重要な知見であると考えられる。日本放射線影響学会第52回大