Background: High and intermediate IL-2 regimens are difficult to recommend because of great toxicity and efficacy is not sufficient. We suggest that a combination of very low-dose cytokines is effective and safe in metastatic renal cell carcinoma (MRCC) patients (pts). A prospective randomized study was started in 2003. The primary end-point was a response rate. Methods: The eligibility criteria included histopathologically confirmed MRCC, ECOG PS 0-2, no autoimmune diseases, no brain metastases, and normal organ function. All pts were randomized in three arms: IL-2 alone, 1.5 MIU, iv, t.i.w., weeks 1—3 or IL-2 1.0 MIU, iv, t.i.w., weeks 1—3 plus IFN 5 MIU, sc, t.i.w, weeks 1—3 or biochemotherapy group 5-FU, 500 mg/m2, iv, once a week, weeks 1—3 plus IL-2 1.0 MIU, iv, t.i.w., weeks 1—3 plus IFN 5 MIU, sc, t.i.w., weeks 1—3. Courses were repeated every three weeks. A response was assessed according to the RECIST every 2 courses.Results: 64 pts were enrolled, of whom 63 were analyzed. Their median age was 55.4 years (range 16—74). 42.9% of the patients had pre- viously received chemo- or immunotherapy. 55.6 percent of the pts had poor prognosis (according to Motzer et al., 2002). Bone metastases were present in 52.4% of the pts. Sixteen patients treated with IL-2 alone showed no CR, PR, 2 SD, or 14 PD. Of 23 patients in the IL-2+IFN group, there were 5 PR, 8 SD, and 10 PD, with a response rate of 21.7%. Amongst 24 patients in the 5-FU+IL-2+IFN group, there were 1 CR, 3 PR, 10 SD, and 10 PD, with a response rate of 16.7%. One-year survival was 20.0%, 81.3% and 81.0%, respectively. The influenza-like syndrome was the most common side effect in the pts who received IFN (89.1%, grade 1, CTC). Hypotension associated with IL-2 (all groups) was seen in 56.3% (50%, grade 1 and 6.3%, grade 2). The other adverse reactions were 12.7% grade 1 neutropenia and vomiting in 4.7% pts (Group 3).Conclusion: All regimens are well tolerated. Small-dose IL-2 alone is ineffective. 5-FU does not improve the efficacy of a cytokine combination. Small-dose IL-2 and IFN demonstrate a reasonable efficacy and can be recommend for MRCC pts outside clinical trials. Токсичность и ограниченная эффективность режимов, включающих высокие и промежуточные дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2), ограничивают их широкое использование. Возникло предположение, что комбинация низких доз 2 цитокинов (интерферона — ИФН и ИЛ-2) может быть эффективна и безопасна у пациентов с метастатическим и почечно-клеточным раком (ПКР). В 2003 г. было начато проспективное рандомизированное исследование, первичной точкой оценки которого послужила частота объективных ответов.Материалы и методы. Основными критериями включения в исследование были: гистологически подтвержденный метастатический ПКР, ста- тус по шкале ECOG 0—2, отсутствие аутоиммунных заболеваний, метастазов в головной мозг, отсутствие выраженных нарушений со сто- роны функции внутренних органов. Все пациенты рандомизировались в 3 группы: 1) ИЛ-2 (Ронколейкин) в монорежиме — 1,5 млн МЕ в/в 3 раза в неделю 1—3 нед; 2) ИЛ-2 + ИФН-α (Реаферон) — ИЛ-2 1,0 млн МЕ в/в 3 раза в неделю и ИФН 5 млн МЕ 3 раза в неделю 1—3 нед; 3) биохимиотерапия: 5-фторурацил (5-ФУ) — 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждой недели, ИЛ-2—1,0 млн МЕ в/в 3 раза в неделю, ИФН — 5 млн МЕ 3 раза в неделю 1—3 нед. Интервал между циклами составил 3 нед. Оценку ответа опухоли проводили каждые 2 цикла лечения.Результаты. Из 64 пациентов с метастатическим ПКР, включенных в исследование, проанализированы данные 63 больных. Средний возраст составил 55,4 года (от 16 до 74 лет). 42,9% пациентов ранее получали химио- или иммунотерапию. 55,6% больных имели неблагоприятный прогноз заболевания (по классификации Motzer, 2002). Костные метастазы определялись у 52,4% пациентов. 16 больных были включены в 1-ю гру пу и получали ИЛ-2 в монорежиме, наилучшим ответом на лечение была стабилизация у 2 пациентов, у 14 — отмечено прогрессирование заболевания. Во 2-ю группу вошли 23 больных, из них у 5 зарегистрирован частичный эффект, у 8 — стабилизация и у 10 — прогрессирование. Час- тота объективного ответа составила 21,7%. Из 24 больных, включенных в 3-ю группу, зарегистрированы 1 полный эффект, 3 — частичных, 10 стабилизаций, частота объективного эффекта составила 16,7%. Показатели 1-годичной выживаемости в 1, 2 и 3-й группах оказались равными 20, 81,3 и 81% соответственно. Наиболее частым побочным эффектом ИФН было развитие гриппоподобного синдрома (89,1% — I сте- пень по критериям СТС). Гипотензия при введении ИЛ-2 отмечалась у 567,3% (50% — I степень, 6,3% — II степень). Среди других побочных эффектов наиболее часто встречались нейтропения I степени (12,7%) и рвота у 4,7% больных 3-й группы.Заключение. Все режимы характеризовались приемлемой токсичностью. ИЛ-2 в монорежиме оказался неэффективным. Добавление 5-ФУ не привело к улучшению эффективности комбинации 2 цитокинов. Назначение низких доз ИЛ-2 и ИФН, продемонстрировавших клиническую эффективность, может быть рекомендовано для пациентов с метастатическим ПКР вне рамок клинических исследований.
