科学研究費補助金研究成果報告書研究種目: 基盤研究(C)研究期間: 1995～1996課題番号: 07671127研究代表者: 柏木 厚典（滋賀医科大学・医学部・助教授

KASHIWAGI Atsunori

柏木 厚典

科学研究費補助金研究成果報告書研究種目: 基盤研究(C)研究期間: 1995～1996課題番号: 07671127研究代表者: 柏木 厚典（滋賀医科大学・医学部・助教授）糖尿病患者における動脈硬化症は、非糖尿病者に比べて約10年若年から発症し、諸危険因子(高脂血症、高血圧症、喫煙)を補正しても依然として非糖尿病者に比べて2-3倍高頻度であり、患者の生命予後決定因子となっている。そこで糖尿病に特徴的な動脈硬化危険因子(高血糖、酸化LDL、インスリン抵抗性)がどのような機構で動脈硬化発症・進展に関与しているかを血管分子生物学的方法にて検討することは、今後の予防・治療の戦略を検討する上で重要である。既に我々はこの2年間文部省科学研究費を受け以下の点を明らかにしてきた。1)高血糖条件での酸化ストレスの亢進:高血糖状態では、血管内皮細胞での活性酸素処理系としてのグルタチオンレドックス(GR)サイクルが低下し、活性酸素産生の亢進により酸化ストレスが亢進する(Diabetologia 1994, Diabetes 1995, Diabetes 1996)。2)高血糖状態に伴う血管内皮細胞の細胞間接着因子(ICAM-1)発現増加・高血糖状態では、血管内皮細胞における細胞接着因子のうちICAM-1が特異的に増加し単球との相互作用が亢進した(Life Science 1994)。3)酸化LDLとMCP-1遺伝子発現:酸化ストレス状態で産生される酸化LDLにより血管内皮細胞の動脈硬化促進性サイトカインとしてMCP-1mRNAが誘導される(Metabolism 1996)。この活性は血管内皮細胞を抗酸化剤にて処理することにより完全に正常化し、またその誘導機構として転写因子-NF-kBの活性化が関与していることが明かとなった(Diabetologia, in press)。4)インスリン抵抗性機構の解明:インスリンによる細胞増殖の調節は、インスリン受容体チロシンキナーゼとプロテインチロシンホスファターゼ(PTPase)により調節を受けている。本研究では非受容体型PTPaseであるPTP1BとSHP2について検討した。高血糖下におけるインスリン作用異常はPTP1Bの活性化によるインスリン受容体脱燐酸化によった(End. J 1995, BBRC 1994)。更にインスリン感受性増強剤により高血糖下PTPase異常は改善した(J Biol Chem 1995)。一方、促進性PTPaseとしてSHP2が存在し、このPTPaseドメインを欠損した変異遺伝子を線維芽細胞に導入したところ、インスリン情報伝達系の障害が認められた(BBRC 1994, FEBS lett 1994, J Biol Chem 1996, BBRC 1996)。5)血管平滑筋細胞におけるインスリン抵抗性と細胞増殖シグナル:培養平滑筋細胞(SMCs)を用いて、インスリン作用を検討した。SMCsのインスリン作用はShc、Ras-MAP系情報伝達は認められず、PI3キナーゼの活性化が主な経路であった。このインスリン情報は慢性高インスリン状態にて脱感作され(Atherosclerosis 1995)、アミノ酸輸送系(A system)の活性化に関係した(Circ Res 1996)。It is very important to investigate how atherogenic risk factors such as hyperglycemia, oxidized LDL,and insulin resistance found in NIDDM patients modulate vascular cell function. These studies open a door for new insights of atherogenic process in diabetes. We have already reported the following topics in this field. 1) Oxidative stress in high glucose condition ; Scavenging of oxygen radicals was impaired in the high glucose condition because of impaired activation of pentose phosphate pathway and glutathione redox cycle in high glucose condition (Diabetologia, 1994, Diabetes 1995, Diabetes 1996). 2) In high glucose condition, expression of ICAM-1 was increased on cell surface in high glucose condition resulting in increased monocyte adhesiveness to endothelial cells (Life Science 1994). 3) Increased production of oxidized LDL in the diabetic condition could stimulate monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) mRNA expression in endothelial cells. One of active components in ox-LDL was lysophosphatidylcholine (LPC) and ox-LDL effect on MCP-1 mRNA expression was mediated by activation of NF-kB through intracellular radical production (Mctabolism 1996, Diabetologia, in press). 4) Insulin resistance and atherosclerosis ; Cell growth is regulated by both insulin receptor tyrosine kinase and protein tyrosine phosphatases. We studied PTP1B and SHP2, non-receptor-type PTP ases. Impairment of Insulin signaling induced by high glucose condition was mediated by activation of PTP1B and dephosphorylation of tyr-phosphory-lated insulin receptors (End J 1995, BBRC 1994). Furthermore, insulin sensitizers, thiazolidine dione derivatives, improved these abnormalities in insulin signaling (J Biol Chem 1995). On the other hand, a dominant negative expression of mutant SHP2 lacking a full length PTPase domain in HIRc cells induced impairment of insulin signaling (BBRC 1994, FEBS Lett 1994, J Biol Chem 1996, BBRC 1996). 5) Hyperinsulinemia, insulin resistance and smooth muscle cell growth ; physiological concentrations of insulin stimulated PI3-kinase and p70S6K activities in cultured SMCs. These insulin action was desensitized by chronic high insulin concentrations (Atherosclerosis 1995) and an amino acid transport (A system) was stimulated by activation of Wortmannin-sensitive PI3-kinase (Circ Res 1996)

柏木,　厚典

KASHIWAGI, Atsunori

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Vascular biological analysis of risk factors for atherogenesis in diabetes - oxidative stress and hyperinsulinemia -

Research Paper科学研究費補助金研究成果報告書研究種目: 基盤研究(C)研究期間: 1995～1996課題番号: 07671127研究代表者: 柏木 厚典（滋賀医科大学・医学部・助教授）research repor

柏木, 厚典

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糖尿病における動脈硬化症危険因子の血管生物学:酸化ストレスと高インスリン血症著者 柏木 厚典発行年 1997-03その他の言語のタイトルVascular biological analysis of risk factorsfor atherogenesis in diabetes - oxidativestress and hyperinsulinemia -URL http://hdl.handle.net/10422/6607平成 7・8年度科学研究費補助金研究成果報告書基盤研究(C)(2)糖尿病における動脈硬化症危険因子の血管生物学:酸化ストレスと高インスリン血症平成 9 年 3 月滋賀医科大学医学部第三内科助教授研究代表者柏木厚典(研究課題番号 07671127) 1.はしがき2.研究発表( 1 )学会誌目次(2)国際学会、圏内シンポジウム発表3.研究成果主要研究成果目録(1)高血精/酸化ストレス/酸化LDLと血管障害高血糖下における酸化ストレスーグルタチオンレドックス (GR)サイクルの活性低下一グルタチオン代謝異常と細胞障害 (資料1)ペントース代謝とNADPH供給異常 〈資料2)ペントース燐酸経路とグルタチオンレドックスサイクル異常フラクトースと非酵素的グリケーションと活性酸素の産生高血糖状態に伴う血管内皮細胞の活性化遺伝子発現異常-細胞間接着因子(ICAM-1)の誘導ー酸化印Lによる血管内皮細胞遺伝子発現異常・リゾホスファチジルコリンによるMCP・1mRNA誘導・患者血策LDLによる血管内皮細胞遺伝子発現異常〈資料3)(資料4)(資料5)〈資料6)-ox-LDLとNF-kB転写活性化とMCP・1mRNA発現・ (資料7)(2)インスリン抵抗性と血管障害A.インスリン抵抗性機構の解明促進性及び抑制性プロテインチロシンホスファターゼ (PTPase)の意義高血糖下におけるインスリン作用異常インスリン感受性増強剤による高血糖下PTPase異常の改善促進性PTPaseのインスリン抵抗性における意義促進住PTPase作用と相互作用を示す蛋白質の同定B.血管平滑筋細胞におけるインスリン抵抗性と細胞増殖シグナル〈資料8)(資料9)(資料10)(資料11)(資料12)インスリン作用とその脱感作機構 (資料13)アミノ酸輸送系とPI3キナーゼ活性化の意義 (資料14)研究組織研究代表者相木厚典(滋賀医科大学第三内科)研究協力者前川聡、西尾善彦、卯木智、居出理恵、高木敬文、高原典子、瀧秀樹、長谷川雅昭、小畑利之、藤田俊樹、小島秀人、日高秀樹、吉川隆一(滋賀医科大学第三内科)研究経費平成7年度平成8年度総額1，400，000円900，000円2，300，000円はしがき糖尿病患者における動脈硬化症は、その生命予後を決定する重要な合併症である。WHO多国間共同調査の結果でも、インスリン依存型、インスリン非依存型糖尿病患者ともに冠動脈硬化症と脳血管障害の有病率は一般人口の約3-10倍高頻度で、特に女性で顕著であった。そこで本研究では、糖尿病における特徴的動脈硬化危険因子を取り上げ、その作用機構を明かにし、その予防、診断、治療法を開発する戦略を検討する事を目的とした。そこで、インスリン非依存型糖尿病に特徴的な動脈硬化症危険因子として、高血糖に関連した酸化ストレス、高インスリン血症を取り上げ、分子生物学および細胞生物学的手法を用いてその関与を検討した。1)高血糖/酸化ストレス/酸化LDLと血管障害について a)高血糖と血管内皮細胞接着因子遺伝子発現異常、 b)酸化印Lの主要活性成分としてリゾフォスファチジルコリン(LPC)の意義、 c)患者血媛IDLと印L分画中LPC、過酸化脂質、易被酸化性の検討と血管内皮細胞の遺伝子発現誘導活性、 d)細胞内情報伝達機構としてラジカル産生とそれに伴う転写因子NF四回活性化の証明、 e)糖尿病動物の心血管壁組織における酸化ストレス関連遺伝子発現の有無とその誘導機構を明らかにする。2)インスリン抵抗性機構と血管平滑筋細胞の増殖:a)培養線維芽細胞にインスリン受容体を過剰発現させ、インスリン受容体チロシンキナーゼ及びIRS-1のチロシン燐酸化調節機構としてのフロテインチロシンフォスファターゼ(阿'Pase)の活性化の意義を検討した。匹、'Paseにはインスリン作用を抑制する抑制性PTPaseと促進4性PTPaseが存在する。前者は高グルコース状態で低下するインスリン作用異常に関与し、後者はSH2ドメインを有するSHP2のインスリンの細胞内情報伝達系での意義を明らかにした。 b)血管平滑筋細胞におけるインスリン、 IGF・1作用の異動を明かにし、インスリンは、生理的濃度でPI-3キナゼー活性化、 p70S6Kの活d性化を介して細胞内蛋白合成促進作用により動脈硬化を促進的する可能性を明らかにした。研究発表欧文誌1. Maegawa， H.， S.Ugi， M. Adachi， YHinoda， R.Kikkawa， A.Yachi， YShigeta， A. Kashiwagi. : Insulin民ceptorkinase phosphorylates protein tyrosine phosphatase containing Src homology 2 regions and modulates its PTPase activity in vitro. Biochem Bioohvs Res Commur1199 (1994): 780・5.2. Ugi， S.， H. Maegawa， J.M. Olefsky， Y Shigeta， and A. Kashiwag!.: Src homology 2 domains of protein tyrosine phosphatase are associat怠din vitro with both the insulin receptor and insulin receptor substrate-1 via d田町entphosphotyros担emotifs. FEBSI訓 340(1994): 216・20.3. Ide， R.， H. Maegawa， R.Kikkawa， YShigeta， and A. Kashiwagi!: High glucose condition activat凶 proteintyrosine phosphat回目祖ddeactivates insulin rec叩torfunction血insulin-sensitiverat 1 fibroblasts. Biochem Bioohvs Res Commur! 201 (1994): 71-7. 4.KashiwagiA， Asal血aT， Ikebuchi M， 1l姐aka1'; Takagi 1'; Nishio 1'; K.ikkawa R， Shigeta Y: Abnonnal gluta血ionemetabolism and increased cytotoxicity伺 usedby H2αinhuman umb出回1vein endothelial cells cultured in high glucose medium. Diabetologi~ 37 (1994): 264・2695. Maegawa H， Ide R， Hasegawa M， Ugi S， Egawa K， Iwanishi M， K.ikkawa R， Shigeta 1'; kashiwagi A : Thiazolidine derivatives ameliorate high glucose-induced insulin resistance via the normalization of pro包血-tyros恒ephosphatase activities. ! Biolαlem 270 (1995) :1・76. Ide R， Maegawa H， Kikkawa R， K.ashiwagi A‘Shigeta Y: High glu∞se concentration 伽 ensi也esinsulin action 鉱山levelsofr悶 p伽 kinase.Endocine!_ 42 (1995): 1・87 . Takagi 1'; K部副wa回A1Tanaka 1'; Maegβ.wa H， Shigeta Y: Insulin-specific activation of S6 kinase and its desensitization 血 cultur~dvascular smooth muscle cells. Atherosclerosi~113 (1995): 19-27 8. Takagi 1'; Kashiwagi AZ佃aka1'; Asahina T， K.ikkawa R， Shigeta Y: Si伊ific佃 ceof fructose-induced protein oxidation and formation of advanced glycation end product. !. Diab Como! 9 (1995) :87・919.0伊waT， Kashiwagi A Kikkawa R， Shige旬Y:The increase of voltage-sensitive calcium channels and calcium accumulation in skeletal muscles of strep旬zocin-induceddiabetic rats. Metabolism 44 (1995):1455-1461 10. Asahina T， KashiwagiA1 Nishio 1'; Ikebuchi M， Harada N，τanaka 1'; Takagi 1'; Saeki 1'; K.ikkawa R， Shigeta Y: Impaired activation of glucose oxidation and NADPH supply in hum姐endothelial cells exposedωH202 in high glu∞se medium. Di坐tes44 (1995) 520・52611. Kashiwagi A Asal血aT， Nishio 1'; Ikebuchi M， Tanaka 1'; K.ikkawa R， Shige同主:Glucose metabolism姐 dradi四Isωvengerdysfunction血endothelialce1s. 型建盟主45(Suppl) (1996)S84-S86 12.τ述iH，Kashiwagi A Tanaka 1'; Horiike K: Expression of Inter'∞lular adhesion molecules 1 (ICAM-1) via an osmotic effect in human umb出回1vein endothelial ce11s expo副 tohigh glucose medium. Life Scienc~ 58 (1996):1713-1721 13.Tak油araN，K.ashiwagiA Maegawa H， Shigeta Y: Lysophosphatidylcholine stimulates the 句 ressionand production of MCP-1 by human vascular endothelial ce11s. Metabolism 45 (1996): 559-564 14. Ugi S， Mae伊waH，K.ashiwagiAAd印刷M，Olefsky JM， K.ikkawa R: Expression of dorninant negative mu阻ntSHPTP2aはenuatesphosphatidylinosiω1 3 'kinase activity via modulation of phosphorylation of insulin receptor substrate-1. !. Biol Chem 271 (1996) 12595-12602 15. MaegawaB， K.ashiwagi A， Fujita T， Ugi S， Hasegawa M， Obata T， Nishio 1'; Kojima H， Hidaka H， Kikkawa R: SHPTP2 serves adapter protein linking between Janus kinase 2 and insulin receptor substrates. Biochem Biophys Res CommUI! 228 (1996) 122・12716. Sugimoto T， Haneda M， Togawa M， Isono M， Shikano T， Araki S， Nakagawa T， Kashiwagi A，Guan KL， Kikkawa R: A凶alna仕iureticpeptide induces the expression of MKP-1， a mitogen-activated prote恒kinasephosphatase， inglomerular mesangial αl1s.J Biol Cherr! 271 (1996): 544-547 17. ObataT， Kashiwagi d， Maegawa H， Nishio ~ Ugi S， Hidaka H， Kikkawa R: Ins凶insignaling and its regulation of sys旬mA amino acid uptake in cultured rat vascular smooth muscle cells. C担 Res79 (1996): 1167・117618. Takahara N， K.ashiwagi A， Hara也 N，F何回aH， Maegawa H， Hidaka H， Kikkawa R: Oxidaized lipoproteins found in patients with non-insulin-dependent diabetes mallitus stimulate radical-induced MCP・1mRNAexp回ssionin cultured human endothelial cells. Diabetologi~(担戸ess)出版物l.Kashiwagi A， Shigeta Y. Glucose metabolism in endothelial cels. Rβcent advances in endothelial cel dysfunction血diabetes.ed by George L.King， Yukio Shige回Churchill Livingstone， pp 3-15， 1994 国際学会発表1. Maegawa H， Ide R， Hasegawa M， Egawa K， Ugi S， Kashiwagi A:. Activation of PTP1B 面白田sinsulin resistance. 55th Annual Meeting and Scientific Sessions. Diabetes (Supp11) 44 (1995): 83A 2. Takahara N， Kashiwagi d， T紘iH， Nishio Y: Antiatherogenic action of lIDL and cyclic AMP via modulation of Mα-1 production in vascular四 dothelialcels. Diabetes (Supp11) 44 (1995): 174A 3. Ugi S， Maegawa H， Ob仰 T，EgawaH， H部 egawaM，Kashiwagi d;. Expression of回凶yti伺lyinactive mutant SHPTP2凶世bitsrapamycin-sensitive S6 kinase activity. Diabetes (Suppl 1) 44 (1995): 208A 4. Obata T， KashiWagi A Maegawa H， Takagi Y， Ugi S， Takahara N， Shigeta Y: Insulin signalling and its desensitization in cultured vascular smooth muscle cells.Diabetes (Supp11) 44 (1995): 174A 5. Ugi S， Maegawa H， Fujita T， Hasegawa M， Oba包T，K路面wagiA:. J ak Tyros凪ekinase family associat怠withinsulin recepもorand insulin receptor substrate 1 in responseωinsulin. Diabetes (Suppl 2) 45 (1996) : 31A 6.0ba旬T，Kashiwagid， Maegawa H， Nishio Y， Hidaka H， Kojima H， Kikkawa R: Translational control of system A但凶noacid uptake via PI3'-kinase in cultured rat vascular smooth muscle cells. Diabetes (Suppl 2) 45 (1996) : 63A 7. Takahara N， Kashiwagi A Nishio Y， Harada N， T誌iH， Kojima H， Hidaka H，回kkawaR:In vivo oxidation of lipoprotein組 dits atherogenic activity in patients with NIDDM. Diabetes (Suppl 2) 45 (1996): 90A 8. Maegawa H， Kashiwagi A.Oba匂T，EgβwaK，HasegβwaM， Fuji阻T，U副S，Hidaka H， Kikkawa R: Thiazolidine derivatives improve insulin resistance but not resωre rωeptor dysfunction of epidermal growth factor in hi位 glucosecondition. Diabetes (Supp12)45 (1996) : 234A 9. Kashiwal!i A.Nishio Y， Takahara N， Harada N， Hidaka H， Kikkawa R: Oxidized lipoproteins found in patients with NIDDM modulate gene expression of endothelial cells through radical production. 32nd American Diabetes Association Research symposium on "Role of oxidants and antioxidant therapy in diabetic ∞rnpli回tions"Orland， Florida， 1996 10. Taki H， K出hiwagiA， Nishio ~ Takahara N， Harada N， Hidaka H， Kikkawa R: Oxidative stress-induced abnormalities in gene expression白血eheart姐 daorta of diabetic rats. 32nd American Diabetes Association Research syrnposiurn on "Role of oxidants and antioxidant therapy in diabetic ∞rnpliωtioris" Orland， Florida， 1996 11. Kashiwal!i A.Maegawa H， Kikkawa R: Protein tyrosine phosphatases as stirnulators and 担hibitorsof insulin signalling-possible candidates for insulin resistan，句・ Intemationalsymposiurn on "Channels，位ansportand regulation of rnetabolic state" Okazaki， Japan 1997 圏内学会シンポジウム・ワークショップ1.相木厚典:糖尿病におけるフリーラジカル産生・分解異常と血管内皮細胞障害、 第37回日本糖尿病学会年次学術集会， 1994，ワークショップ2.相木厚典、前川聡、紀田康雄:糖尿病発症における標的器官の役割一筋肉・脂肪組織における糖代謝異常による糖尿病、第29回糖尿病学の進歩， 1995，シンポジウム3.柏木厚典:血管生物学からみた糖尿病の動脈硬化危険因子とそのIntervention住ialへの提言、第38回日本糖尿病学会年次学術集会， 1995，ワークショップ4.相木厚典:2 1世紀へ向けての糖尿病の予防対策ー糖尿病性血管合併症の予防一、第30回糖尿病学の進歩， 1996，シンポジウム5.相木厚典:糖尿病の血管生物学一糖尿病と酸化的ストレス一、第39回日本糖尿病学会年次学術集会， 1996，ワークショップ6.相木厚典:糖尿病と大血管障害ー糖尿病のリスクマネージメント:高血糖と動脈硬化平成8年度日本動脈硬化学会サテライトシンポジウム、 19967.柏木厚典:糖尿病と動脈硬化症発症機構ー糖尿病と酸化ストレスー第31回糖尿病学の進歩， 1997，シンポジウム研究成果(1)高血糖/酸化ストレス/酸化LDLと血管障害A)高血糖下における活性酸素スカペンジャー機能異常高血糖状態では、血管内皮細胞での活性酸素処理系としてのグルタチオンレドックス(GR)サイクルが低下し、活性酸素処理異常が出現する結果、血管内皮細胞障害が出現する(文献4)。このGRサイクル異常は、ペントース燐酸経路の活性化が悪く、 NADPHの供給が低下していることが主要な要因となっている(文献 10，11)。B)フラクトースと非酵素的グリケーションと活性酸素の産生高血糖状態では細胞内フルクトース濃度が増加するが、その結果Advancedglycation End Products (AGEs)が形成される。フルクトースはグルコースに比べて効率よくAGEsを産生し、同時に蛋白をヒドロキシルラジカルの産生を介して蛋白の酸化を誘導する。(文献8)これら結果は高血糖下に活性酸素の産生充進と分解機能の低下をきたすことを示している。その結果血管内皮細胞は、酸化ストレスに曝されることになる。C)高血糖状態に伴う血管内皮細胞の活性化遺伝子発現異常-細胞間接着因子(ICAM-l)の誘導・一方高血糖状態では、血管内皮細胞における細胞接着因子のうちICAM-1が特異的に増加するが、これは高グルコース濃度による代謝効果ではなく高浸透圧による効果であった。しかしVCAM-1、E・sel回出などの異常は見られなかった(文献12)。D)酸化LDLによる血管内皮細胞遺伝子発現異常-リゾホスファチジルコリン (LPC)によるMCP・lmRNA誘導・既に、 LPCが血管内皮細胞におけるHB-EGF、IC品目などの発現を促進すると報告されているが、血柴に存在しうるLPC濃度にて血管内皮細胞における単球走化性因子(monocyte chemoat回ctantprotein-1)のmRNA発現を誘導した(文献13)。患者血衆LDLによる血管内皮細胞遺伝子発現異常ーox-LDLとNF-kB転写活性化とMCP・lmRNA発現・患者血柴IDL+LDL分画中に存在する酸化印Lは血管内皮細胞MCP-1遺伝子発現を誘導する生物活性を有する。この活性は血管内皮細胞を抗酸化剤にて処理することにより完全に正常化し、またその誘導機構として転写因子NF-kBの活性化が関与していることが明かとなった(文献18)。E)糖原病動物の心血管壁組織における酸化ストレス関連遺伝子発現の有無とその誘導機構:糖尿病状態では、活性酸素の産生の克進とその分解の障害にて心血管組織における酸化ストレスが克進し、酸化ストレス関連遺伝子の発現が克進した。これら異常は抗酸化剤の治療にて正常化した(国際学会発表10)。(2)インスリン抵抗性と血管障害A)インスリン抵抗住機構の解明促進性及び抑制性プロテインチロシンホスファターゼ (PTPase)の意義インスリンによる細胞増殖の調節は、インスリン受容体チロシンキナーゼ(IR-TK)とプロテインチロシンホスファターゼ(町'Pase)により情報伝達系チロシン燐酸化蛋白の燐酸化状態にて両方向性の調節を受けている。特にPTPaseの細胞増殖における意義に関しては不明な点が多くある。近年PTPaseには受容体型と非受容体型の二種類が存在し、細胞の増殖・分化調節に重要な役割をしていると報告されている。本研究では特に、非受容体型阿羽田であるPTP1BとSHPTP2(SHP2)について検討した。高血糖下におけるインスリン作用異常:線維芽細胞にインスリン受容体を過剰発現し、高グルコース状態にて培養するとインスリン作用が減弱した、このインスリン抵抗性機構はP百 1Bの活性化によった(文献3，6)。インスリン感受性増強剤による高血糖下PTPase異常の改善:この高グルコース効果によるPTP1B活性化は、インスリン感受性増強剤にて正常化した(文献5)。一方、促進性PTPaseのインスリン抵抗性における意義:インスリン作用を促進的に調節するPTPaseとしてSHP2が存在し、このPTPaseドメインを欠損した変異遺伝子をインスリン受容体を過剰発現した線維芽細胞に導入し、インスリン作用を検討した。 IRS-1(insulin receptor substrate-1)のチロシン燐酸化が低下し、インスリン情報伝達系の障害が認められた(文献14，15)。B.血管平滑筋細胞におけるインスリン抵抗性と細胞増殖シグナル培養平滑筋細胞 (SMCs)を用いて、インスリン作用を検討した。 SMCsのインスリン作用は生理的インスリン濃度にて、 Shc、Ras-MAP系情報伝達は認、められず、 PI3ーキナーゼの活性化が主な経路であった。このインスリン情報は慢性高インスリン状態にて脱感作されることが明かとなった(文献7)。このPI3-キナーゼの活性化はワルトマニンで抑制され、ラパマイシンにては抑制されない情報伝達にてアミノ酸輸送系 (Asystem)の活性化に関連していることが明かとなった(文献 17)。

糖尿病における動脈硬化症危険因子の血管生物学:酸化ストレスと高インスリン血症

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Vascular biological analysis of risk factors for atherogenesis in diabetes - oxidative stress and hyperinsulinemia -

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