別宮 浩文

原 朋子

尾崎 敬治

後藤 哲也

石橋 直子

辻 真一郎

原, 朋子

辻, 真一郎

別宮, 浩文

石橋, 直子

尾崎, 敬治

後藤, 哲也

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

はじめに再生不良性貧血（aplastic anemia : AA）に対する造血幹細胞移植は，完全な造血回復と治癒を期待できるが，一方で移植関連の致死的合併症の危険を伴う治療である．非腫瘍性疾患である AA患者にとって，免疫学的な抗腫瘍効果は不要であることから，一卵性双生児からの移植は，拒絶と移植片対宿主病（GVHD）を回避するためには理想的なドナーと考えられる．しかし，実際には前処置なしの移植では約半数に生着不全が認められるとも報告されている１）．今回我々は，重症 AA患者に対し異なった前処置ならびに，骨髄，末梢血両者による同系移植を行ったのでその経過を報告する．症 例症 例：３９歳 男性主 訴：点状出血家族歴：特記事項なし現病歴：上気道炎に続発した血小板減少（４．０×１０４／μl）で，２００８年２月当科紹介初診．骨髄穿刺では巨核球数の減少がみられたが異形成はなく，染色体は正常男性核型であった．PAIgGが一時１，３５０ng／１０７cellsと高値であったことより免疫性血小板減少性紫斑病を疑いステロイドを投与するも反応不良で血小板数は１×１０４／μl以下となった．２０１０年４月には貧血も進行し赤血球輸血依存となった．骨髄生検，脊椎MRIなど再精査の結果，重症再生不良性貧血と診断した．PNH血球は陰性であった．抗 Tリンパ球ウサギ免疫グロブリン（ATG : Zetbulin）＋シクロスポリンによる免疫抑制療法を行うも効果なく，好中球も５００／μl未満と汎血球減少が進行するため，２０１０年９月一卵性双生児の弟より同系骨髄移植目的で入院した．入院時現症：意識清明，身長１６７．７cm，体重７０．２kg，体温３６．７℃，血圧１０７／６７mmHg，脈拍７５／分，SpO２９８％，頚部・肩・腹部・下腿皮膚に点状出血，呼吸音清，心雑音なし，腹部平坦，軟，浮腫なし入院時検査所見（表１）：Hb ５．６g／dl，WBC １，６１０／μl（neut４３．２％），Plt０．３×１０４／μlと著明な汎血球減少を認めた．血液化学検査では軽度 LDH上昇を認める以外特記すべき所見は認めず．骨髄検査所見（図１）：次第に脂肪髄の進行をみとめ初回移植前には cellularity＜１０％の低形成髄であった．症例 ３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例原 朋子 辻 真一郎 別宮 浩文石橋 直子 尾崎 敬治 後藤 哲也徳島赤十字病院 血液科要 旨症例は３９歳男性．上気道炎に続発した血小板減少（４万／μl）で，２００８年２月当科初診．骨髄は巨核球数のみ減少，異形成なく正常核型．PAIgGが高値でありステロイドを投与するも反応不良．貧血も進行し赤血球輸血依存となった．骨髄生検，脊椎MRIなど再精査し再生不良性貧血と診断．ATG（Zetbulin）＋CyA治療を行うも効果なく，２０１０年９月一卵性双生児の弟より前処置 Flu＋CYにて同系骨髄移植を施行したが造血回復不良で輸血依存が持続．２０１１年２月ATG（Thymoglobuline）の前処置で再度同一ドナーより末梢血幹細胞移植を施行．輸血依存から離脱したが５ヶ月後より再び血小板のみ低下．２０１２年１２月 TBI ４Gy＋Fluの前処置で３回目の同系移植（末梢血幹細胞）を施行し，約５ヶ月間正常造血を認めた．本例は同一ドナーから前処置を変更しながら同系移植を３回施行し造血回復を認めた．前処置やgraftの選択などの点で興味深い症例と考え報告する．キーワード：同系移植，重症再生不良性貧血，移植前処置VOL.１９ NO.１ MARCH ２０１４ ３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例61ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：原　　朋子　Ｐ０６１ 2014年 3月12日 11時48分54秒 71201030Flu+TBI 4GyNCC 17000MgK＜10染色体提出中1月 3月 5月 7月 9月 11月 1月2012 2013NCC 1000MgK＜1046XYDLI PBSCT573Plt（×104/μl） Ret （％）Ret48Hb（g/dl）15105ATG （Thymoglobuline）NCC 34000MgK＜1047XY, ＋8WBC（×103/μl） 2012年3月PNH血球陰性4月 6月 8月 10月 12月 2月 4月 6月2010 2011WBCPltRetHbNCC 4000MgK＜10BMT PBSCT5315Plt（×104/μl） Ret （％）510Hb（g/dl）105ATG （Thymoglobuline）Flu+CYCyA CyADonorPNH-R 0.002%PNH-G 0.005%WBC（×103/μl） 2010年11月PNH-R 0%PNH-G 0%2011年9月PNH-R 0.001%PNH-G 0.007%2012年1月PNH-R 0.003%PNH-G 0.004%NCC 62000MgK＜10NCC 40000MgK ＜102010 年 3月NCC 2.3 x104/µlMgK ＜10 / µlM/E 2.16Chromosomal analysis 46,XY2010 年 9月（Bone marrow biopsy）cellularity ＜10%臨床経過（図２）：発病から約２．５年後に一卵性双生児の弟より初回同系骨髄移植を施行した．前処置は fluda-rabine（Flu）＋cyclophosphamide（CY），移植細胞数２．８１×１０８／kg，CD３４陽性細胞数２．６×１０６／kgであった．day１２に好中球は生着したものの赤血球，血小板輸血依存状態が持続するため約５ヶ月後に ATG（thymo-globuline）の前処置にて同一ドナーより末梢血幹細胞移植（peripheral blood stem cell transplantation :PBSCT）を施行．移植細胞数１０．０×１０８／kg，CD３４陽性細胞数１３．２×１０６／kgであった．day１３に好中球生着し，輸血依存からも離脱したが，その後半年の経過で表１ 入院時検査所見検尿 血液化学 免疫血清Protein － T-bil ０．８mg／dl CRP ０．０５mg／dlSugar － AST １７ U／l IgG ５００mg／dlOccult blood － ALT ２３ U／l IgA ７２mg／dl末梢血 LDH ２６４ U／l IgM ８９mg／dlRBC １６０×１０４ ／μl ALP １７４ U／lHb ５．６ g／dl γ-GTP ３８ U／l 血液凝固Ht １５．９％ Alb ４．８ g／dl PT １０．８ secRet １２‰ BUN １４mg／dl APTT ２８．３ secWBC １，６１０ ／μl Cr ０．８１mg／dl fib ２７４mg／dlneutro ４３．２％ Na １４１mEq／l AT‐３ １１８％eo １．２％ K ３．５mEq／l FDP ２．５＞ μg／mlba ０％ Cl １０２mEq／lmono ７．１％ UA ５．９mg／dlly ４８．５％Plt ０．３×１０４ ／μl BS １１１mg／dlGA １４．８％図１ 骨髄所見図２a 臨床経過１図２b 臨床経過２３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例62 Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：原　　朋子　Ｐ０６１ 2014年 3月12日 11時48分54秒 72血球減少が再燃した．２回目同系移植（PBSCT）後１４ヶ月目（初回移植から１９ヶ月）に ATG再投与後ドナーリンパ球輸注も施行したが効果は認めず．さらに８ヶ月後（初回移植から２７ヶ月），全身放射線照射（to-tal body irradiation : TBI）４Gy＋Fluの前処置にて３回目の同系移植（PBSCT）を実施．移植細胞数７．７×１０８／kg，CD３４陽性細胞数８．７×１０６／kgであった．day１４に好中球生着，輸血依存からも離脱した．それぞれの移植情報，正着評価を表２に示す．以後，末梢血は基準値内で推移していたが，最終移植から約６ヶ月後に突如血小板数が０．３×１０４／μlと低下．その際の骨髄は低形成で，顆粒球，赤芽球の軽度の異形成があり，３回目の同系移植前の骨髄検査にて染色体異常（４７，XY，＋８）を認めたことから骨髄異形成症候群（MDS）への移行も疑われた．MDSに対する治療薬である脱メチル化剤（アザシチジン）の投与を開始したが，血小板数は１．０×１０４／μl前後で推移している．考 察１９６０年代より SAA患者に対する同系移植の症例報告が散見される２）～４）．１９９７年に，Hinterbergerらが，２８年間で４０例の SAA同系移植の結果を報告している１）．前処置後に移植を行った１３例は安定した生着を得，うち１１例が長期生存し，一方，前処置なしの移植で生着した患者は２３例のうち１２例であった．この結果から，患者の体内には正常造血幹細胞を障害する免疫機構の存在が示唆された．また４０例の１０年生存率は７８％であり，初回骨髄移植時前処置なし群の生存率が前処置あり群より高く（８７％ vs７０％），結論として，一卵性双生児からの骨髄移植において移植前処置により骨髄回復が得られる可能性は増加したが，生存率には寄与しなかった．さらに最近では，２０１３年に Gerullらが，ヨーロッパグループでの SAA患者８８人に対する同系移植を retrospectiveに解析し報告している５）．１９７６年～２００９年において，８８人の患者が１１３回の同系移植をうけた．８５の移植で前処置があり，うち２２移植がATGを含んでいた．移植は経年的に変化し，前処置と，ATGの使用，また近年は末梢血幹細胞移植が増加していた．１０年の全生存率は９３％であり，３２％の移植に生着不全を認めた．生着不全のリスクは，前処置がない，移植ソースが骨髄であった．移植後の免疫抑制なしでは，生着不全が増加する傾向があり，ATGの使用は影響を与えなかった．よって，SAAに対する同系移植では移植前処置を行うことと，移植ソースとして末梢血幹細胞を用いることを推奨する結果であった．２０１０年第７２回日本血液学会学術集会で森が，我が国で同種移植を実施した AA患者４５０例につき日本造血細胞移植学会登録データの提供をうけ解析している６）．移植前処置を５群（１．骨髄破壊的，２．CY単独，３．CY-ATG or CY＋全リンパ節照射（total lymphoid irra-diation，TLI），４．CY-Flu，５．Flu-Melphalan orFlu-BU）に分類したが，５群間で生存率に有意差はみられなかったが骨髄破壊的前処置は他と比較し早期死亡が多い傾向がみられた．本例は３回の移植すべてに前処置を行ったが，１回目は骨髄を幹細胞ソースとして用いており，PBSCTと比較して有核細胞数，CD３４陽性細胞数とも少なかったことが一次生着不全に影響したと考えられた．２，３回目はいずれも PBSCを移植ソースとしたが，とくに３回目は前２回と比較表２b 生着評価Neutrophil５００≦Ret１％≦Plt５×１０４≦ transfusion１st SCT（BMT２０１０．９） day＋１２ day＋３８ － 依存状態２nd SCT（PBSCT２０１１．２） day＋１３ day＋３ day＋６０離脱RCC day‐２PC day＋１３３rd SCT（PBSCT２０１２．１２） day＋１５ day＋９ day＋２３離脱RCC day＋３PC day＋１０表２a 移植情報・HLA適合度完全一致（同系移植）A２４，２６ B６１，５６ DRB１１２０１０１，１４０５０１・初回移植前総輸血量 RCC１８単位，PC２３０単位移植細胞 前処置 移植細胞数 CD３４細胞数初回（２０１０年９月） 骨髄Flu＋CY（day‐６～‐３）・Flu２５mg／m２／day・CY７５０mg／m２／day２．８１×１０８／kg ２．６×１０６／kg２回目（２０１１年２月） 末梢血ATG（day‐６～‐３）・Thymoglobuline２．５mg／kg／day１０．０×１０８／kg １３．２×１０６／kg３回目（２０１１年２月） 末梢血Flu（day‐４～‐３）＋TBI４Gy・Flu３０mg／m２／day・TBI４Gy（２Fr）７．７×１０８／kg ８．７×１０６／kgVOL.１９ NO.１ MARCH ２０１４ ３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例63ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：原　　朋子　Ｐ０６１ 2014年 3月12日 11時48分54秒 73すると速やかで，３系統とも基準値まで回復が得られたことから，前処置に少量 TBIを追加したことがこの効果につながった可能性があると考えられた．しかし，完全な造血回復も約６ヶ月しか維持できず，TBIを追加した前処置による再移植や同系移植後の免疫抑制剤投与，あるいは現在本邦でも臨床試験が計画されているトロンボポエチン受容体作動薬の eltrombopagの投与も検討すべき課題である．おわりに同系移植は GVHDの懸念がないため，PBSCTにてより多くの造血幹細胞を移植することが生着不全を防ぐために有効と考えられたが，長期的には二次生着不全をきたすことも多い．至適な移植前処置や移植後免疫抑制療法についてもさらなる検討が必要である．典型的な汎血球減少で発症しなくとも，血球減少，特に血小板減少が先行する骨髄不全患者の診断においては，発症早期より微少 PNH型血球などの検索から免疫病態の関与を評価し，その病態に応じた治療戦略をたてることが重要と考えられた．本症例の微少 PNH型血球測定ならびに，治療方針に関してご教示を賜りました金沢大学大学院医学系研究科細胞移植学 中尾 眞二教授ならびに，同大学血液内科 PNH型血球検査担当の諸先生方の御厚情に深謝申し上げます．文 献１）Hinterberger W, Rowlings PA, Hinterberger-Fischer M, et al : Results of transplanting bonemarrow from genetically identical twins intopatients with aplastic anemia. Ann Intern Med１９９７；１２６：１１６－２２２）Appelbaum FR, Fefer A, Cheever MA , et al :Treatment of aplastic anemia by bone mar-row transplantation in identical twins. Blood１９８０；５５：１０３３－９３）Champlin RE, Feig SA, Sparkes RS, et al :Bone marrow transplantation from identicaltwins in the treatment of the aplastic anemia :implication for the pathogenesis of the disease.Br J Haematol １９８４；５６：４５５－６３４）Marsh JC, Harhalakis N, Dowding C, et al : Rec-current graft failure following syngeneic bonemarrow transplantation for aplastic anemia.Bone Marrow Transplant １９８９；４：５８１－５５）Gerull S, Stern M, Apperley J, et al : Synge-neic transplantation in aplastic anemia : pretrans-plant conditioning and peripheral blood are as-sociated with improved engraftment-an observa-tional study on behalf of severe aplastic anemiaand pediatric disease working parties of theEuropean group for blood and marrow trans-plantation. Hematologica ２０１３；９８：１８０４－９６）森 毅彦：我が国における再生不良性貧血に対する同種造血幹細胞移植の前処置．臨血 ２０１１；５２：６７４－８３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例64 Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：原　　朋子　Ｐ０６１ 2014年 3月12日 11時48分54秒 74Recurrent graft failure after syngeneic hematopoietic stem celltransplants for severe aplastic anemia : A case report of a patientwho received transplants three times from his identical twinTomoko HARA, Shinichiro TUJI, Hirofumi BEKKU, Naoko ISHIBASHI, Keiji OZAKI, Tetsuya GOTODivision of Hematology, Tokushima Red Cross HospitalA３７-year-old man with severe aplastic anemia（AA）failed to achieve permanent engraftment after３ hema-topoietic stem cell transplants（HSCT），１ bone marrow and２ peripheral blood transplants, from his syngeneictwin.In February２００８, the patient had the first onset of thrombocytopenia（４０，０００／μL）. Two years later, he de-veloped transfusion-dependent anemia. Severe AA was diagnosed on the basis of the bone marrow biopsy andspinal magnetic resonance imaging findings. Immunosuppressive therapy including anti-thymocyte globulin（ATG, Zetbulin）, cyclosporin A, and corticosteroids were ineffective for the treatment of pancytopenia.In September ２０１０, the first syngeneic bone marrow transplant was performed using fludarabine and cyclo-phosphamide as the conditioning regimen ; however, it resulted in an early graft failure. In February ２０１１, thesecond HSCT was performed using peripheral blood stem cells（PBSC）as a stem cell source and ATG（Thy-moglobuline）as the conditioning regimen. The patient achieved partial recovery of hematopoiesis ; however, hiscondition relapsed ５ months later. In December ２０１２，the third HSCT with PBSC was performed using totalbody irradiation（４ Gy）and fludarabine as the conditioning regimen. The third transplant led to a full and du-rable response. Although the thrombocytopenia relapsed after６months, transfusion independency was pre-served for１１months.Herein, the effects of different graft sources and conditioning regimens on the transplant outcomes in a syn-geneic setting are discussed with a review of the literature.Key words : syngeneic transplant, severe aplastic anemia, conditioningTokushima Red Cross Hospital Medical Journal１９:６１－６５，２０１４VOL.１９ NO.１ MARCH ２０１４ ３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例65ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：原　　朋子　Ｐ０６１ 2014年 3月12日 11時48分54秒 75

Recurrent graft failure after syngeneic hematopoietic stem cell transplants for severe aplastic anemia : A case report of a patient who received transplants three times from his identical twin

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３度の同系移植を施行した重症再生不良性貧血の１例

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