別宮 浩文

原 朋子

尾崎 敬治

後藤 哲也

石橋 直子

尾崎, 敬治

原, 朋子

別宮, 浩文

石橋, 直子

後藤, 哲也

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

はじめに出血性膀胱炎（Hemorrhagic cystitis : HC）は造血幹細胞移植患者にみられる主要な合併症の一つである．移植後の早期にみられるものは主に前処置薬に関連したものであり，遅発性出血性膀胱炎はアデノウイルス等のウイルスによるもので，発症の中央値は３５～５０日との報告が多い．今回，同種造血幹細胞移植約１年後および約５年後と長期間を経たのちに発症したアデノウイルスによる出血性膀胱炎の２例を経験したので報告する．症 例 １患 者：４９歳 男性主 訴：発熱，血尿，頻尿，排尿時痛現病歴：２５歳時に骨髄異形成症候群（不応性貧血，myelodysplastic syndrome : MDS, refractory anemia）を発症した．４８歳頃より汎血球減少が進行し，輸血依存性となったため２００９年２月 HLA一致姉より同種末梢血造血幹細胞移植を施行した．前処置は fludarabine＋busulfan，GVHDの予防として短期methotrexate投与および tacrolimusを用いた．移植後の生着および造血回復は良好で，急性 GVHDの発症を認めず移植後８ヶ月で tacrolimus投与を終了した．移植後約１年後に肺の慢性 GVHD（Bronchiolitis Obliterans Organ-izing Pneumonia : BOOP）を発症した．ステロイド投与を開始し，肺病変は改善傾向となったが，帯状疱疹を併発した．acyclovir投与により対応していたが，その２週間後より発熱，肉眼的血尿，頻尿，排尿時痛が出現した（移植４２４日後）．現 症：意識清明，身長１７０．１cm，体重７２．８kg，体温３８．０℃，血圧１３８／９１mmHg，脈拍７２／分，SpO２９８％，左肩～前胸部にかけて帯状疱疹後の痂皮化した皮疹を認めた．呼吸音清，心雑音なし，腹部平坦，軟．下腿浮腫なし検査所見：表１にしめす．尿所見は肉眼的血尿であった．血小板数は５．２万／μlと減少し LDH５０６U／L，Cr１．３４mg／dl，CRP１４．２mg／dlと上昇を認めた．尿細胞診では細胞質内封入体細胞をみとめ，尿中アデノウイルス PCR検査で５×１０７ copy／ml＜と高値の陽性であった（図１）．血液および尿の細菌培養は陰性であった．CT画像では両側腎腫大，腎盂尿管の拡張と出血によ症例 同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例尾崎 敬治 原 朋子 別宮 浩文 石橋 直子 後藤 哲也徳島赤十字病院 血液科要 旨アデノウイルスによる出血性膀胱炎は同種造血幹細胞移植後１ヶ月以上を経て急性 GVHDや免疫抑制剤に関連し発症するものが多いが，４２４日後および１，７８６日後と長期間を経て発症した２例を経験した．症例１，４９歳男性．輸血依存状態の骨髄異形成症候群に対し血縁末梢血幹細胞移植を施行．急性 GVHDは認めず移植後８ヶ月で免疫抑制剤を終了した．約１年後に肺慢性 GVHDを発症，ステロイド投与により改善するも，出血性膀胱炎をきたした．尿中アデノウイルス PCR５．０×１０７ copy＜を検出した．高熱が続き急性腎不全に進行したが，血液透析などの治療により回復した．症例２，４７歳男性．Ph陽性 ALL第一寛解期に非血縁骨髄移植を施行．肝慢性 GVHDに対し PSL２．５mg／dayを投与中であった．１８ヶ月後に左水腎症を伴う腎炎・出血性膀胱炎を発症した．尿中アデノウイルス PCR５．０×１０６ copy陽性であった．PSL減量により軽快した．２例とも移植後１年以上を経て慢性 GVHDと関連した発症であり，尿路全体に及ぶ病変が考えられた．キーワード：出血性膀胱炎，アデノウイルス，造血幹細胞移植同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例56 Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １３症例：尾崎　敬治　Ｐ０５６ 2014年 3月12日 11時48分48秒 66尿細胞診（×40）尿中　アデノウイルスPCR　5×107 copy/ml ＜ JCウイルス （＋） BKウイルス （ー）細胞質内封入体細胞を認める腎腫大，両側腎盂～尿管拡張を認め，腎盂内部には出血と思われるhigh densityを認める．膀胱壁も肥厚しているると思われる high densityを認め，膀胱壁も肥厚していた（図２）．臨床経過：肺の慢性 GVHD（BOOP）に対してメチルプレドニゾロンミニパルス投与の後，プレドニゾロン漸減投与中であった．尿中アデノウイルス PCR陽性が判明した後，Ara-A３００mg／dayの投与を開始した．しかしながら発熱，血尿はつづき腎障害が進行し，クレアチニン値５．９０まで上昇．乏尿をきたし急性腎不全となったため血液透析を施行した．計５回の血液透析により乏尿および腎機能低下の改善傾向を認めた．以後解熱傾向となり血尿の改善を認めたため，１９日間で Ara-A投与を終了した．この期間，プレドニゾロン投与は肺病変の状態を観察しながら３０mgより１２．５mgまで漸減した．３２日後に行った CTでは腎腫大および腎盂，尿管拡張の改善がみられた（図３）．尿中アデノウイルス PCR検査は３９日後に３．７×１０２へ低下し，４ヶ月後に１．０×１０２＞と陰性化した．症 例 ２患 者：４７歳 男性主 訴：左腰背部痛，血尿現病歴：Ph＋ALL第一寛解期の２００５年９月非血縁骨表１ 症例１の検査所見１検尿 血液化学 免疫血清Protein １＋ T-bil. ０．６mg／dl CRP １４．２mg／dlSediment AST ２９ U／l IgG ９２４mg／dlALT ２８ U／l IgA ６２mg／dl末梢血 LDH ５０６ U／l IgM ７８mg／dlRBC ＞１，０００ ALP ２１０ U／lWBC ３０‐５０ γ-GTP ２１ U／l 血液凝固Alb ３．０ g／dl PT １１．２ secHb １４．１ g／dl BUN １８mg／dl APTT ３１．３ secRBC ４２１×１０４ ／μl Cr １．３４mg／dl fib ５８３mg／dlRet １４‰ Na １３４mEq／l AT‐３ １１４％WBC ７，０６０ ／μl K ４．４mEq／l FDP ６０＜ μg／mlneutro ４１．３％ Cl ９７mg／dl TAT ６０≦ ng／mleosino ０．１％ UA ４．３mg／dl PIC ８．９ μg／mlbaso ０．１％ PAI‐１ １６mono ４．１％ BS ７８mg／dl vWF ２３６％lymph ５４．４％ TM ３２≦ FU／mlPlt ５．２×１０４ ／μl図１ 症例１の検査所見２図２ 症例１のCT所見VOL.１９ NO.１ MARCH ２０１４ 同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例57ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １３症例：尾崎　敬治　Ｐ０５６ 2014年 3月12日 11時48分48秒 67Posttransplantation1413mPSL125mg/day15PSL 60mg/day ～ taperingHerpes zosteracyclovir 750mg/dayAra-A 300mg/dayHematuriaBOOPMiction painhemodialysisHigh feverMonth尿細胞診細胞質内封入体細胞を認める尿中アデノウイルスPCR　5×106 copy/ml JCウイルス（＋） BKウイルス（ー）CT画像左水腎症，膀胱壁肥厚を認める髄移植を施行した．移植後寛解状態で日常生活に復帰していたが，慢性肝 GVHDに対して PSL２．５mg／day投与を継続中であった．２０１０年８月（移植１，７８６日後）に肉眼的血尿および背部痛が出現した．画像診断検査では尿路結石はみられず，左水腎症を伴う腎炎および出血性膀胱炎と診断した．現 症：意識清明，体温３６．９℃，血圧１４２／８７mmHg，脈拍７５／分，SpO２９６％，結膜貧血・黄疸なし，呼吸音清，心雑音なし，腹部平坦，硬．下腹部の圧痛，左腰背部叩打痛あり．下腿浮腫なし．検査所見：検尿 蛋白２＋，潜血３＋沈渣 RBC＞１，０００／HPF WBC＞１００／HPF.末梢血，血液化学，凝固検査に特記すべき異常は認めなかった．尿細胞診では細胞質内封入体細胞をみとめ，尿中アデノウイルス PCR検査で５×１０６ copy／mlと陽性であった．腹部 CTでは左水腎症と膀胱壁肥厚を認めた（図４）．臨床経過：肝機能障害に注意しながらプレドニゾロンを２．５mg隔日投与へ減量し終了することで，血尿および背部痛の改善を認めた．考 察移植後１年以上経過したのちに発症したアデノウイルス出血性膀胱炎，腎炎の２例を経験した．いずれも男性で，急性 GVHDの発症は認めておらず，慢性GVHDに対してステロイド投与中であった．尿中よりアデノウイルスと，JCウイルスを検出したが BKウイルスは陰性であった．症例１では血清抗アデノウイルス１１型抗体が２５６倍に上昇していた．Ara-Aの投与を施行したが急性腎不全へ進行した．血液透析など集学的治療を行いながらステロイド減量を続けることで改善が得られた．症例２は PSL減量のみで軽快した．図３ 症例１の臨床経過図４ 症例２の検査所見同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例58 Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １３症例：尾崎　敬治　Ｐ０５６ 2014年 3月12日 11時48分48秒 68造血幹細胞移植後の遅発性出血性膀胱炎は近年の報告では，発症率は５～１５．８％，発症の中央値は移植後３５．６～５１日と報告されているものがほとんどで，移植後１年以上を経て発症する症例はまれであると考えられる１）～４）．危険因子としてグレードⅡ～Ⅳの急性GVHD，busulfanの使用，移植時年齢（０‐９歳と比して１０‐３０歳）が従来から指摘されてきた１），２）．アデノウイルスに加え BKウイルスによるものも認められるが，本邦では主に１１型アデノウイルスによるもので，男性例に多いと報告されている３）．最近の研究ではアデノウイルス性のものは T細胞除去と関連するが急性 GVHDとは関連が少なく，BKウイルス性のものは GVHD，pre-engraftment immune reaction（PIR），血球貪食症候群などの過剰な免疫学的反応と関連することが示唆されている４）．アデノウイルス性のものは免疫能の低下や，移植後の免疫能構築の遅れが主たる原因となると考えられている４），５）．アデノウイルス感染症は無症候性に自然軽快するものから，炎症が膀胱のみならず，尿管や腎実質におよび急性腎不全に至る重症例や，腸炎，肺炎をきたし全身散布性に進展する場合もみられる５）．移植後の状態が安定して経過した症例であっても，本例のように慢性 GVHDの発症に伴ってステロイド投与を開始したことが誘因と考えられる場合もあり注意を要すると思われた．アデノウイルス出血性膀胱炎に対する治療は Ara-A，ribavirin６），cidofovirなどの有効例が報告されている．このなかでは cidofovirは７１％に臨床症状の改善，８６％に尿中アデノウイルス消失の治療効果が報告されており７），最も有望な治療薬であるが現在までのところ本邦では薬剤としての認可は得られていない．アデノウイルス性出血性膀胱炎を発症した患者の予後は不良で，３年生存率は２７％との報告もあり３），重要な移植後合併症の治療薬として本邦への導入が待たれるところである．結 語造血幹細胞移植後の遅発性出血性膀胱炎は，予後不良の重要な移植後合併症であり，本例のように移植後１年～５年を経過した例でも発症しうる可能性があり，ステロイドの投与や免疫抑制療法を継続している症例では注意が必要と考えられた．文 献１）Seber A, Shu XO, Defor T, et al : Risk factorsfor severe hemorrhagic cystitis following BMT.Bone Marrow Transplant １９９９；２３：３５－４０２）Leung AY, Mak R, Lie AK, et al : Clinicopa-thological features and risk factors of clinicallyovert haemorrhagic cystitis complicationg bonemarrow transplantation. Bone Marrow Trans-plant ２００２；２９：５０９－１３３）Asano Y, Kanda Y, Ogawa N, et al : Male pre-dominance among Japanese adult patients withlate-onset hemorrhagic cystitis after hema-topoietic stem cell transplantation. Bone Mar-row Transplant ２００３；３２：１１７５－９４）Mori Y, Miyamoto T, Kato K, et al : Differentrisk factors related to adenovirus- or BK virus-associated hemorrhagic cystitis following alloge-neic stem cell transplantation. Biol Blood Mar-row Transplant ２０１２；１８：４５８－６５５）Taniguchi K, Yoshihara S, Tamaki H, et al :Incidence and treatment strategy for dissemi-nated adenovirus disease after haploidenticalstem transplantation. Ann Hematol ２０１２；９１：１３０５－１２６）Miyamura K, Hamaguchi M, Taji H, et al :Successful ribavirin therapy for severe adenovi-rus hemorrhagic cystitis after allogeneic mar-row transplant from close HLA donors ratherthan distant donors. Bone Marrow Transplant２０００；２５：５４５－８７）Nagafuji K, Aoki K, Henzan H, et al : Cidofovirfor treating adenoviral hemorrhagic cystitis inhematopoietic stem cell transplant recipients.Bone Marrow Transplant ２００４；３４：９０９－１４VOL.１９ NO.１ MARCH ２０１４ 同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例59ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １３症例：尾崎　敬治　Ｐ０５６ 2014年 3月12日 11時48分48秒 69Late-onset adenovirus-associated hemorrhagic cystitis developedmore than one year after allogeneic hematopoietic stem celltransplantation －report of two cases－Keiji OZAKI, Tomoko HARA, Hirofumi BEKKU, Naoko ISHIBASHI, Tetsuya GOTODivision of Hematology, Tokushima Red Cross HospitalAdenovirus-associated hemorrhagic cystitis（HC）is a common complication of allogeneic hematopoietic stemcell transplantation, and is associated with delayed immune reconstitution and occurrence of GVHD. It is reportedthat there is much onset of median１‐２ months after transplantation. We experienced two cases of HC devel-oped more than one year after transplantation. Case１ was a４９ years old man with myelodysplastic syndromein transfusion dependency. He had undergone related peripheral blood stem cell transplantation, acute GVHDdid not occurred and immunosuppressive therapy was discontinued after eight months. Administration of corti-costeroid was started because of chronic GVHD of the lung after one year from transplantation. Although thedisease of his lung improved, he developed HC together with continuous high fever. Adenovirus DNA was de-tected from urine by PCR method（５．０×１０７ copies ＜, serotype１１）．His condition fell into acute renal failure,but could improved by supportive therapies including hemodialysis. Case ２ was a ４７ years old man withPhiladelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia undergone unrelated bone marrow transplanta-tion. He received prednisolone ２．５ mg／day because of chronic GVHD of the liver. He developed HC with hy-dronephrosis １８ months after transplantation. Adenovirus DNA detected from urine was positive for ５．０×１０６copies. His symptom has improved as reduce of steroid. Clinical findings of these cases indicated that entireurinary tract is affected by adenovirus-associated inflammation in patients with HC.Key words : hemorrhagic cystitis, adenovirus, hematopoietic stem cell transplantationTokushima Red Cross Hospital Medical Journal１９:５６－６０，２０１４同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例60 Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１４年／１本文：原著・症例・臨床経験 １３症例：尾崎　敬治　Ｐ０５６ 2014年 3月12日 11時48分48秒 70

Late-onset adenovirus-associated hemorrhagic cystitis developed more than one year after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation －report of two cases－

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同種造血幹細胞移植後１年以上経過し発症したアデノウイルス出血性膀胱炎の２例

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