上田 紗代

中内 佳奈子

井上 広基

内藤 伸仁

宮井 優

島田 直

新谷 保実

村上 尚嗣

金崎 淑子

症例は68歳，女性．45歳頃からバセドウ病と診断され，治療が開始されたが，この頃から血小板数は少なく，Plt 3～８×104／μl 程度であった．62歳時に甲状腺亜全摘術の術前検査でPlt4.0×14／μl のため，骨髄検査などが施行され，特発性血小板性紫斑病（ITP）と診断された．60歳より糖尿病を指摘され，近医で食事療法と経口薬治療を開始し，一旦は改善していたが，徐々に血糖コントロールが悪化するため，当科に入院した．BMI 25.8kg／m2，Plt 7.6×104／μl，HbA１c（NGSP）8.9％で，空腹時血中CPR 1.0ng／ml，尿中CPR 38.4μg／日と内因性インスリン分泌は低下していた．

GAD 抗体105.9U／ml，IA-２抗体21.5U／ml と膵島関連自己抗体が陽性であったことから，緩徐進行１型糖尿病と診断し，強化インスリン療法を導入した．また，PA-IgG23ng／107cell，TPO 抗体22.0IU／ml，抗核抗体80倍であり，HLA typing ではDR４を有していた．1型糖尿病と自己免疫性甲状腺疾患の合併は多腺性自己免疫症候群３型として知られているが，ITP の合併は稀であり，自己免疫機序に基づくこれらの病態を考える上で興味深い．technical repor

内藤, 伸仁

金崎, 淑子

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宮井, 優

村上, 尚嗣

島田, 直

新谷, 保実

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

はじめに自己免疫機序により内分泌臓器を含む２つ以上の臓器が障害される病態は多腺性自己免疫症候群（Autoimmune polyglandular syndrome : APS）と呼ばれ，構成疾患の組み合わせにより３型（または４型）に分類される１）．APS３型は自己免疫性甲状腺疾患を必須の構成疾患とし，合併病態により３A（１型糖尿病），３B（悪性貧血），３C（脱毛症 and／or白斑 and／or他の臓器特異的自己免疫疾患）に細分される．今回我々は，バセドウ病の経過中に特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を合併し，その後に緩徐進行１型糖尿病を発症した APS３型の１例を経験したので報告する．症 例患 者：６８歳，女性主 訴：口渇，血糖コントロール不良既往歴：６３歳 中大脳動脈瘤，右内頚動脈瘤にてコイル塞栓術現病歴：４５歳よりバセドウ病のためチアマゾール（MMI）を開始したが．この頃から血小板数の減少傾向（３～８万／μl）を指摘されていた．６２歳時に糖尿病と診断され，グリクラジド，ピオグリタゾンが開始され，バセドウ病も再燃し，MMI１５mg／日まで増量になったこともあり，６３歳時に甲状腺亜全摘術を施行された．この際，血小板数は４万／μlに減少しており，骨髄検査等にて ITPと診断された．６８歳時には，グリメピリド１mg，シタグリプチン５０mg／日の内服で HbA１c ６％程度で推移していたが，その後，口渇があり，徐々に血糖コントロールも悪化したため，当科を紹介され，受診した．現 症：身長１４３cm，体重５２．８kg，BMI２５．８kg／m２血圧１５２／６７mmHg，脈拍６８／分，眼結膜に貧血・黄疸なし，頸部正中に手術痕あり，胸・腹部には著変なし，下肢浮腫なし，深部腱反射は減弱し，振動覚は低下していた．検査所見：一般検査所見を表１に示す．尿糖は３＋，末梢血では血小板数７．６×１０４／μlと低値で，脂質異常症あり．肝・腎障害や電解質異常などは認められな症例 バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例内藤 伸仁 金崎 淑子 上田 紗代 井上 広基 中内佳奈子宮井 優 村上 尚嗣 島田 直 新谷 保実徳島赤十字病院 代謝・内分泌科要 旨症例は６８歳，女性．４５歳頃からバセドウ病と診断され，治療が開始されたが，この頃から血小板数は少なく，Plt ３～８×１０４／μl程度であった．６２歳時に甲状腺亜全摘術の術前検査で Plt４．０×１０４／μlのため，骨髄検査などが施行され，特発性血小板性紫斑病（ITP）と診断された．６０歳より糖尿病を指摘され，近医で食事療法と経口薬治療を開始し，一旦は改善していたが，徐々に血糖コントロールが悪化するため，当科に入院した．BMI２５．８kg／m２，Plt７．６×１０４／μl，HbA１c（NGSP）８．９％で，空腹時血中 CPR１．０ng／ml，尿中 CPR３８．４μg／日と内因性インスリン分泌は低下していた．GAD抗体１０５．９U／ml，IA-２抗体２１．５U／mlと膵島関連自己抗体が陽性であったことから，緩徐進行１型糖尿病と診断し，強化インスリン療法を導入した．また，PA-IgG２３ng／１０７cell，TPO抗体２２．０IU／ml，抗核抗体８０倍であり，HLAtypingでは DR４を有していた．１型糖尿病と自己免疫性甲状腺疾患の合併は多腺性自己免疫症候群３型として知られているが，ITPの合併は稀であり，自己免疫機序に基づくこれらの病態を考える上で興味深い．キーワード：バセドウ病，特発性血小板減少性紫斑病，緩徐進行１型糖尿病，多腺性自己免疫症候群VOL.１８ NO.１ MARCH ２０１３ バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例61ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：内藤　伸仁　Ｐ０６１＿校了 2013年 3月18日 16時30分52秒 79かった．尿ピロリ抗体は陰性であった．内分泌・糖尿病・免疫関連検査を表２に示す．内分泌検査では，補充療法中で TSHは軽度高値も，freeT４は正常範囲であった．副腎皮質機能はほぼ正常範囲であった．一方，糖尿病関連検査では，空腹時血糖１４０mg／dl，HbA１c（NGSP）８．９％，GA２４．４％と血糖コントロールは不十分で，空腹時血中 Cペプチド１．０ng／ml，尿中 Cペプチド３８．４μg／日とインスリン分泌能は低下してはいるものの枯渇はしていなかった．免疫血清検査では，GAD抗体１０５．９U／ml，IA-２抗体２１．５U／mlと陽性で，以上より１型糖尿病と診断した．TRAbはこの時点では陰性であった．血小板抗体は弱陽性であった．HLA typingでは，１型糖尿病に疾患感受性の DR４を保有していた．臨床経過（図１）：４５歳でバセドウ病と診断され，内服治療を経て，６３歳で甲状腺亜全摘術が施行された．以後は補充療法中である．６２歳で糖尿病と診断され，６３歳で GAD抗体陽性が判明した．６年間は食事療法表１ 入院時検査所見１．尿検査： ３．血液凝固： BUN １３mg／dlprotein （－） PT １２０％ Cr ０．６１mg／dlglucose （３＋） Fib ２６８mg／dl Na １３８mEq／lketone body （－） K ３．９mEq／l４．血液化学： Cl １０２mEq／l２．末梢血： T-bil ０．５mg／dl Ca ９．４mg／dlHb １４．２ g／dl AST １９ U／LRBC ４５４×１０４ ／μl ALT ２３ U／L ５．免疫血清MCV ９１．６ fl LDH ２３７ U／L STS （－）WBC ７，８２０ ／μl CK １１３ U／L HBs-Ag （－）neu ５７．０％ TP ７．０ g／dl HCV-Ab （－）eos ２．２％ Alb ４．３ g／dL 尿ピロリ抗体 （－）bas ０．８％ T-cho ２４９mg／dlmon ４．３％ LDL-C １４１mg／dl ６．腫瘍マーカーlym ３５．７％ TG ２３９mg／dl CEA-S ３．９ ng／mlPlt ７．６×１０４ ／μl HDL-C ６２mg／dl CA１９‐９ ７ U／ml表２ 内分泌・糖尿病・免疫関連検査１．内分泌検査 ３．免疫血清検査TSH ７．４ μIU／ml TRAb-h ＜１．０ IU／Lfree T４ ０．９４ ng／dl Tg-Ab ２４．０ IU／mlACTH １３．９ pg／ml TPO-Ab ２２．０ IU／mlCortisol ７．３ μg／dl GAD-Ab １０５．９ U／mlIA-２-Ab ２１．５ U／ml２．糖尿病関連 ICA （－）FPG １４０mg／dl ANA １：８０（斑紋型）HbA１c（NGSP） ８．９％ 血小板抗体 （±）GA ２４．４％ PA-IgG ２３ ng／１０７cells（s）CPR １．０ ng／ml（u）CPR ３８．４ μg／日 ４．HLA Typing（u）Albumin ５．２mg／gCr A２，B４６，B５４，Cw１，DR４，DR１１，DQ４，DQ７62 バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：内藤　伸仁　Ｐ０６１＿校了 2013年 3月18日 16時30分52秒 805mg15mg甲状腺亜全摘術バセドウ病チアマゾールレボチロキシン50μgfT4 1.7 ng/dlfT3 5.3 pg/mlTRAb 8.5 IU/LTSH 7.4μU/ml fT4 0.94ng/dlTRAb <1.0 IU/L糖尿病 グリクラジド40mgピオグリタゾン15mgグリメピリド1mgグラルギン4単位アスパルト4－3－3単位Plt(万/μl)I TPGAD-Ab 78.2U/mlHbA1c(%)GAD-Ab 105.9U/mlIA-2-Ab 21.5U/mlシタグリプチン50mgPltHbA1c1059876 有核細胞数 24.2万/μl巨核球数 163/μl骨髄検査H pylori陰性（歳）45 62 63 64 65f 66 67 68.血小板抗体 (±) PA-IgG 23ng/107cellsと内服治療でコントロール可能であったが，徐々に血糖コントロールは悪化し，今回の入院後よりアスパルトとグラルギンによる強化インスリン療法を開始した．血糖コントロールは改善傾向にある．ITPについては，病勢が強くなく，血小板数は６３歳頃の４万／μlが最低であり，現在まで無治療で経過観察中である．考 察バセドウ病に ITPを合併し，経過中に緩徐進行１型糖尿病を発症した APS３型の稀な症例を報告した．本例の１型糖尿病は，バセドウ病発症から２０年後の再燃時に発症した．インスリン導入まで６年と緩やかに進行し，診断時にも内因性インスリン分泌能はある程度保持されており，緩徐進行１型糖尿病と診断した．ITPはバセドウ病の発症時に診断され，H. pylori 陰性で血小板数４～８万／μl程度のため，経過観察のみでステロイド治療等は行っていない．１型糖尿病，バセドウ病，ITPを合併した APS３型の症例は，１９８６年以降では本例を含めて８例報告されている２）～８）（表３）．１型糖尿病は，バセドウ病の発症や再燃時に診断されることが多く，ITPの診断時期とはあまり関係がないことが多いようである．HLAtypingにて DR４を保有していたのは，検討された５例中本例を含む３例であった．１型糖尿病の発症に関わる遺伝因子は，HLA classⅡの HLA-DRおよび HLA-DQであり，日本人１型糖尿病では，DR４（DRB１＊０４０５）-DQ４（DQB１＊０４０１）とDR９（DRB１＊０９０１）-DQ９（DQB１＊０３０３）が疾患感受性ハプロタイプとされる９）．自己免疫性甲状腺疾患を合併する APS３型については，Hashimotoらは日本人APS３型では，DRB１＊０４０５，DRB１＊０８０２，DQA１＊０１，DQA１＊０３，DQA１＊０４０１，DQB１＊０４０１を有する場合に感受性があると報告しており１０）．DRB１＊０４０５とDQB１＊０４０１が共通の疾患感受性遺伝子である．ITPについては，日本人を対象とした検討で，DRB１＊０４１０や DPB１＊０２０１が ITP患者で健常人に比べ高頻度であったとの報告がある１１）．APS３型と共通の疾患感受性遺伝子の報告はないが，本例のように，少数ながらAPSには ITP合併例も報告されており，何らかの共通の自己免疫機序が働いている可能性も否定できない．自己免疫性甲状腺疾患を有する糖尿病患者に遭遇した際には，APSの可能性を念頭におく必要があると考えられる．また，糖尿病合併 ITPにステロイド治図１ 臨床経過表３ １型糖尿病・バセドウ病・ITPを合併した APS３型の本邦報告例症例 報告者（年） 年齢・性 １型糖尿病 バセドウ病 ITP その他合併症 HLA型１ 大久保 他２）（１９８６） ３８歳・女 ３１歳 ３０歳 ３９歳 未２ 山口 他３）（１９８６） ３８歳・女 ３０歳 ２９歳 ３８歳 DR４３ 勝盛 他４）（１９９７） ２２歳・女 不詳 不詳 ２２歳 Evans DR９４ 夏目 他５）（２００４） ４０歳・女 ４０歳 ４０歳 ４０歳 DR４５ 西沢 他６）（２００５） ５４歳・女 ５２歳 １６歳 亜全摘５２歳 再発 ５３歳 未６ 工藤 他７）（２００６） ４４歳・女 ４４歳 ４４歳 ３９歳 未７ 黒澤 他８）（２００８） ４８歳・男 ４４歳 ４６歳 ４６歳 ANA DQ６８ 自験例（２０１２） ６８歳・女 ６２歳 ４５歳 診断６２歳 再燃 ４５歳 ANA DR４全体 １９８６年以降で８例 ２２～６８歳男１／女７DR４３例VOL.１８ NO.１ MARCH ２０１３ バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例63ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：内藤　伸仁　Ｐ０６１＿校了 2013年 3月18日 16時30分52秒 81療を選択する場合，１型糖尿病の潜在が見逃される可能性もあり，事前に検討する必要があると考えられる．ま と めバセドウ病に ITPを合併し，経過中に緩徐進行１型糖尿病を発症した APS３型の稀な症例を報告した．ある一つの自己免疫疾患診療の際には，他の自己免疫疾患の存在に留意する必要がある．文 献１）Neufeld M, Maclaren N, Blizzard R : Autoim-mune polyglandular syndromes. Pediatr Ann１９８０；９：１５４－６２２）大久保康生，山口康平，松田洋美，他：Graves病，IDDMにつづいて特発性血小板減少性紫斑病（ITP）をきたした１症例の免疫異常．糖尿病１９８６；２９：５６４－５３）山口康平，大久保康生，松田洋実，他：Graves病，インスリン依存糖尿病，そして特発性血小板減少性紫斑病を来した１症例．Diabetes J １９８６；１４：１１０－４４）勝盛弘三，兼村俊範：糖尿病性ケトアシドーシスを契機に，急激に ITP，DICを発症した Basedow病，IDDMの１症例．糖尿病 １９９７；４０：６１３－８５）夏目佳幸，諏訪哲也，加納克徳，他：バセドウ病と血小板減少症を合併した１型糖尿病の１例．岐阜内科医誌 ２００４；１８：２７－３１６）西沢衡，横田敏彦，村上典彦，他：バセドウ病再発と１型糖尿病発症を同時期に認め，その後の経過中に ITPを発症した１例．糖尿病 ２００５；４８：４６０７）工藤忠睦，横川泰，田中謙二：特発性血小板減少性紫斑病に１型糖尿病とバセドウ病を合併した１症例．糖尿病 ２００６；４９：８３８）黒澤秀章，小山絢子，東宏一郎，他：特発性血小板減少性紫斑病，バセドウ病を合併した１型糖尿病の１例．糖尿病 ２００８；５１：６４９９）川崎英二：１型糖尿病のすべて １型糖尿病の成因と病態 １型糖尿病に合併する自己免疫疾患．月刊糖尿病 ２００９；１：９８－１０５１０）清水力，千葉仁志，小池隆夫：自己免疫性内分泌腺症候群（１型，２型，３型，４型）．日臨 別冊内分泌症候群Ⅲ ２００６；３：５６５－７０１１）佐藤隆司，桑名正隆：特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の成因と治療の新展開 ITPのゲノム解析．血液フロンティア ２００９；１９：８７３－８１64 バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：内藤　伸仁　Ｐ０６１＿校了 2013年 3月18日 16時30分52秒 82A Case of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type ３Complicated by Graves’ Disease and Idiopathic Thrombocytopenic PurpuraThat Developed Slowly Progressive Insulin-dependent Diabetes MellitusNobuhito NAITO, Yoshiko KANEZAKI, Sayo UEDA, Hiroki INOUE, Kanako NAKAUCHI,Yu MIYAI, Naotsugu MURAKAMI, Sunao SHIMADA, Yasumi SHINTANIDivision of Metabolism and Endocrinology, Tokushima Red Cross HospitalThe patient was a６８-year-old woman. She was diagnosed with Graves’ disease at４５ years of age and treat-ment was started. From this time, her platelet count was low at３‐８×１０４／μL. At６２ years of age, examinationbefore subtotal thyroidectomy revealed that her platelet count was４×１０４／μL. Further testing including bonemarrow examination resulted in a diagnosis of idiopathic thrombocytopenic purpura（ITP）. Diabetes, noted since６０ years of age, was initially controlled with diet and oral agents by the local clinic. However, her glycemiccontrol gradually deteriorated and she was admitted to our hospital. Her BMI was ２５．８ kg／m２, platelet countwas ７．６×１０４／μL, and HbA１c（NGSP）was ８．９％. Her insulin secretion was decreased as shown by a fastingplasma CPR of１．０ ng／mL and urinary CPR of３８．４ μg／day. Because anti-islet antibodies were positive（GAD-Ab,１０５．９ U／mL and IA-２-Ab,２１．５ U／mL）, she was diagnosed as type１ diabetes and intensive insulin therapywas started. Further results included PA-IgG of ２３ ng／１０７ cells, TPO-Ab of ２２．０ IU／mL, anti-nuclear antibodyof１：８０, and positive HLA-DR４. Although the condition of type１ diabetes and autoimmune thyroid disease isknown as autoimmune polyglandular syndrome type３, it is rare to be associated with ITP. It is interesting tospeculate the pathogenesis of these disorders based on autoimmune mechanisms.Key words : Graves’ disease, idiopathic thrombocytopenic purpura（ITP）, slowly progressive insulin-dependentdiabetes mellitus, polyglandular autoimmune syndromeTokushima Red Cross Hospital Medical Journal１８:６１－６５，２０１３VOL.１８ NO.１ MARCH ２０１３ バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し，その後，緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例65ｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２０１３年／１本文：原著・症例・臨床経験 １４症例：内藤　伸仁　Ｐ０６１＿校了 2013年 3月18日 16時30分52秒 83

A Case of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type ３ Complicated by Graves’ Disease and Idiopathic Thrombocytopenic PurpuraThat Developed Slowly Progressive Insulin-dependent Diabetes Mellitus

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バセドウ病に特発性血小板減少性紫斑病を合併し、その後、緩徐進行１型糖尿病を発症した多腺性自己免疫症候群３型の１例

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