原発性マクログロブリン血症に対するrituximab の効果を未治療患者4例で検討した．いずれの症例も血清中のモノクローナルIgM の存在と骨髄でのリンパ形質細胞の浸潤を確認し，診断した．Rituximab は標準容量（375mg/m２）4回の単独投与を2例，cladribineとの併用投与を2例に施行した．治療効果は50％以上M 蛋白の減少を認めたpartialresponse は単独投与の1例，25％以上50％未満の減少を認めたminor response は単独投与の１例と併用投与の1例，25％以上増加を認めたprogressive disease が併用投与の1例であった．症例ごとに投与方法や期間は異なるものの，rituximab はマクログロブリン血症に対して有効であった．しかし単独投与による治療効果は限定的で効果の持続期間は約8ヶ月であった．今後，化学療法との併用や維持療法の検討が望まれる

原 朋子

尾崎 敬治

後藤 哲也

藤野 修

近藤 絵里

原発性マクログロブリン血症に対するrituximab の効果を未治療患者4例で検討した．いずれの症例も血清中のモノクローナルIgM の存在と骨髄でのリンパ形質細胞の浸潤を確認し，診断した．Rituximab は標準容量（375mg/m２）4回の単独投与を2例，cladribineとの併用投与を2例に施行した．治療効果は50％以上M 蛋白の減少を認めたpartial

response は単独投与の1例，25％以上50％未満の減少を認めたminor response は単独投与の１例と併用投与の1例，25％以上増加を認めたprogressive disease が併用投与の1例であった．症例ごとに投与方法や期間は異なるものの，rituximab はマクログロブリン血症に対して有効であった．しかし単独投与による治療効果は限定的で効果の持続期間は約8ヶ月であった．今後，化学療法との併用や維持療法の検討が望まれる．departmental bulletin pape

尾崎, 敬治

原, 朋子

近藤, 絵里

藤野, 修

後藤, 哲也

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

はじめに¨原発性マクログロブリン血症（Waldenstrom’smacroglobulinemia : WM）は，単クローン性 IgMを産生する Bリンパ球の腫瘍性増殖とその骨髄浸潤を特徴とする疾患である１）．低悪性度リンパ腫に属し，進行は緩徐であるが，貧血や発熱，体重減少，リンパ節腫大，肝脾腫，単クローン性 IgMによる過粘稠度症候群や寒冷凝集素症などを合併し，これらの症状が進行した場合に治療を必要とする．従来からの治療として，アルキル化剤やプリンアナログ２），３）などの薬剤が使用されてきたが，近年ではrituximab投与が試みられ，その有用性がしめされつつある４）‐６）．今回，当科で経験した４例において ri-tuximabの治療効果を検討した．症 例症例は２００３年１２月より２００７年４月の期間に当科で新たに診断された原発性マクログロブリン血症患者４例である．年齢は６３歳から７４歳，男性３例，女性１例である．いずれの症例においても免疫電気泳動により血清中に単クローン性 IgMを認め，骨髄におけるリンパ形質様細胞の存在を確認し，診断した（表１）．また，骨髄単核細胞のフローサイトメトリーにより腫瘍細胞の表面抗原が CD２０陽性かつ表面免疫グロブリンIgM（smIgM）陽性であることを確認した．治療効原著 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討尾崎 敬治１） 原 朋子１） 近藤 絵里１） 藤野 修２） 後藤 哲也１）１）徳島赤十字病院 血液科２）藤野内科クリニック要 旨原発性マクログロブリン血症に対する rituximabの効果を未治療患者４例で検討した．いずれの症例も血清中のモノクローナル IgMの存在と骨髄でのリンパ形質細胞の浸潤を確認し，診断した．Rituximabは標準容量（３７５mg/m２）４回の単独投与を２例，cladribineとの併用投与を２例に施行した．治療効果は５０％以上M蛋白の減少を認めた partialresponseは単独投与の１例，２５％以上５０％未満の減少を認めたminor responseは単独投与の１例と併用投与の１例，２５％以上増加を認めた progressive diseaseが併用投与の１例であった．症例ごとに投与方法や期間は異なるものの，rituximabはマクログロブリン血症に対して有効であった．しかし単独投与による治療効果は限定的で効果の持続期間は約８ヶ月であった．今後，化学療法との併用や維持療法の検討が望まれる．キーワード：原発性マクログロブリン血症，rituximab，anti-CD２０モノクローナル抗体表１ 症例の臨床的特徴症例１ 症例２ 症例３ 症例４年齢性 ６４F ６３M ７４M ６９MPerformance status（PS） ０ １ １ １血清粘稠度上昇 ＋ ＋ － ＋リンパ節腫大 － － ＋ －脾腫 － － － ＋Hb（g/dl） ９．８ １０．８ １１．２ ９．８血清 IgM濃度（mg/dl） ４４７０ ６２８０ １７７９ ６０９９免疫グロブリン軽鎖 κ κ κ κ血清アルブミン（g/dl） ４．３ ３．７ ４．１ ２．７β２‐ミクログロブリン（μg/ml） ND ２．６ １．８ ４．０骨髄中の単クローン性B細胞（%）＊ ND １４．９ ３９．７ １０．６＊フローサイトメトリーでの細胞表面 CD２０，IgM陽性細胞の検出による．NDは not doneの略．12 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｅｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２００９／１本文：原著・症例・臨床経験 原著：尾崎　敬治＿責了Ｐ１２‐１６ 2009年 5月25日 18時24分13秒 14果は Dimopoulos７）らの基準に準じて判定した．症例１：６４歳女性．１９９６年より全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus : SLE）にて通院し，ステロイド少量投与による維持療法により安定した状態であった．２００３年１２月に鼻出血を頻回にきたし，貧血が進行，Raynaud症状，手指のこわばりが増強した．血清免疫電気泳動で IgM-κ型M蛋白を認め，血清 IgM値は４，４７０mg/dlと高値で，血清粘稠度の上昇がみられた．過粘稠度症候群に対して血漿交換を行ったが，IgMの低下は一時的で臨床症状の改善はみられなかった．このため rituximab６００mg週１回計４回の投与を施行したところ，Raynaud症状や手指のこわばりが改善し，IgMは約５ヶ月の経過で１，２９５mg/dlまで低下した．徐々に貧血の改善も認められた．Partial response（PR）の臨床効果であった．IgM値はその後，緩徐な上昇傾向をしめし，２００４年１０月には３，１８０mg/dlまで増加した．貧血も再度増悪したため，rituximab６００mgをさらに４回投与した．これにより IgM値は７９７mg/dlまで低下し，Hbの回復も得られた．以降の経過においても，同様の再燃を繰り返したため，２００５年９月および２００６年１１月にも再投与を行った（図１）．症例２：６３歳男性．２００３年９月，M蛋白血症を指摘されたが，無症状で，リンパ節腫脹や肝脾腫はみられなかった．血清 IgM濃度３，０４２mg/dl，IgM-κ型M蛋白で，骨髄では成熟リンパ球様細胞が増加しており，フローサイトメトリーで CD１９，２０，smIgM-κ陽性の B細胞集団を認めた．経過観察中に IgM値は緩徐に上昇し，貧血が進行した．２００６年５月に IgMは６，２８０mg/dlまで上昇した．Rituximab６００mg計４回投与を行い，IgM値は３，４７０mg/dlまで低下した．Mi-nor response（MR）の治療効果であった（図２）．症例３：７４歳男性．２００６年３月，IgM-κ型M蛋白血症を指摘された．自覚症状は特に認めなかった．血清 IgM濃度１，７９１mg/dl，骨髄中に成熟リンパ球様細胞の増多を認め，CD１９，２０，smIgM，D，-κ陽性であった（図３A）．胸腹部 CT検査で傍大動脈領域にリンパ節腫脹を認めた．徐々に貧血が進行し，２００６年５月に白血球数は２１，１７０／μlまで増加，末梢血中に腫瘍細胞と思われる異常リンパ球が出現し，CD２０，smIgM陽性であった．可溶性 IL‐２レセプター値（sIL‐２R）は急激に５，２８０U/mlにまで上昇した．Cladrib-ine６mg５日間先行投与後に rituximab６００mgを計４図１ 症例１の臨床経過Rituximab 投与により血清 IgM値は５０％以上低下し，関節のこわばりも軽減した．約８ヶ月後に症状は再燃し，IgM値の再上昇がみられたため，繰り返し４コースの投与を行った．図２ 症例２の臨床経過経過観察中に IgMが上昇し，貧血が増悪した．Rituximab投与により，IgMの減少がみられた．VOL.１４ NO.１ MARCH ２００９ 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討13ｅｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２００９／１本文：原著・症例・臨床経験 原著：尾崎　敬治＿責了Ｐ１２‐１６ 2009年 5月25日 18時24分13秒 15回投与し，末梢血の異常リンパ球は消失し，白血球数は正常化した．IgM値は３ヶ月後に９２４mg/dlまで低下した．sIL‐２R値は治療前のレベルまで下がり，貧血も改善した．２００７年１月に sIL‐２R値が再度上昇傾向をしめしたため，rituximabを再投与し，経過観察している（図３B）．症例４：６９歳男性．２００７年４月，腹部大動脈瘤術後の経過観察中に，全身倦怠，下腿浮腫を認めた．網膜静脈の拡張および蛇行，脾腫，IgM-κ型M蛋白血症を認めた．血清 IgM濃度６，０９９mg/dlで，貧血が進行した．Rituximab６００mgを４回投与したが，IgM値は増加を続けた．引き続き６月に cladribine７．２mgを５日間投与したが，IgMはさらに増加傾向をしめし，progressive disease（PD）の治療効果であった．７月にメルファラン・プレドニン（MP）内服療法を追加し，IgMの低下と貧血の改善が得られた（図４）．考 察これらの症例はいずれも未治療で経過観察中に腫瘍の進行による貧血の増悪や IgMの上昇を認め，治療を開始した．治療効果は症例１では PR，症例２，３ではMR，症例４は PDであった（表２）．症例１，２は rituximab単独投与例である．症例１では約４年間の経過を観察し，rituximab投与により緩徐に IgMが低下して貧血が改善したのちに，IgM図３A 症例３の骨髄所見骨髄中に成熟リンパ球様細胞の増多を認めた．CD１９，２０，smIg M, D-κ陽性のB細胞と考えられた．図３B 症例３の臨床経過経過中にCD２０，smIgM陽性の腫瘍細胞と思われる異常リンパ球が末梢血中に出現し，急激な可溶性 IL‐２受容体の上昇が認められた．Cladribine および rituximab 投与により末梢血所見の改善，IgM低下を認めた．図４ 症例４の臨床経過Rituximab 単独投与を行った後に，cladribine を投与したが，IgMはさらに増加し，貧血も進行した．MP療法の追加により改善が得られた．14 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｅｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２００９／１本文：原著・症例・臨床経験 原著：尾崎　敬治＿責了Ｐ１２‐１６ 2009年 5月25日 18時24分13秒 16が再び増加し，８～１２ヶ月後に治療前のレベルに戻る経過が観察された．以後も同様の経過をとり，再燃を繰り返したが，rituximab投与により再度にわたり安定した状態を維持することが可能であったことは注目すべき点と思われた．症例３，４は rituximabに化学療法を併用した症例である．症例３では末梢血に腫瘍細胞と思われる B細胞の著明な増多を認めたことより，症例４では IgM値が６，０００mg/dlを超える高値であったことにより，rituximabに cladribineを併用した治療を行った．症例３の治療効果はMRであったが，腫瘍細胞の末梢血からの消失と病勢の安定が得られた．症例４ではrituximabと cladribineを投与した後にも IgM値が増加したため，MP療法を追加した．Rituximab投与後にみられる IgMの一過性の上昇１），７）の可能性も考えられたが，本例では早急に病勢のコントロールをする必要があり，化学療法を併用した．Dimopoulosらは２７例のWM患者に rituximab投与を行い，部分寛解率４４％，median time to responseは３．３ヶ月，median time to progressionは１６ヶ月で４），M蛋白が多い症例では反応不良であったと報告している５），６）．その他の報告も含めると rituximab単独療法で complete response（CR）が得られることは少なく，PRの治療効果が３０～５０％と考えられる１），４），５）．さらに治療成績を向上するためにプリンアナログとの併用療法１），２），５）や R-CHOP療法８），自家末梢血幹細胞移植９）を念頭に置いた DRC療法７）などが試みられている．これらの化学療法と rituximabの併用は，今後さらに検討されるべきと思われる．一方，症例１のように rituximab単剤で臨床的に安定した状態を年余にわたって維持できる例もあることから，rituximabによる維持療法の有用性と最適な投与法を検討することも必要と考えられる．WMにおいては進行の緩慢な症例や急速な増悪傾向をしめす症例など，臨床症状や経過には症例ごとの差異が存在しており，実際の臨床においては，個々の患者の状態に応じた治療法の選択が望ましい１０）．これらに関連する予後因子を明らかにし，リスクに応じた治療法を行うことが今後の課題と思われる．文 献１）Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos Aet al : Diagnosis and management of Walden-¨strom’s macroglobulinemia. J Clin Oncol ２３：１５６４－１５７７，２００５２）Weber DM, Dimopoulos MA, Delasalle K etal：２‐Chlorodeoxyadenosine alone and in com-¨bination for previously untreated Waldenstrom’smacroglobulinemia. Semin Oncol ３０：２４３－２４７，２００３３）Dimopoulos MA, Hamilos G, Efstathiou E et al :¨Treatment of Waldenstrom’s macroglobuline-mia with the combination of fludarabine andcyclophosphamide. Leuk Lymphoma ４４：９９３－９９６，２００３４）Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A et al :¨Treatment of Waldenstrom’s macroglobuline-mia with rituximab. J Clin Oncol ２０：２３２７－２３３３，２００２５）Dimopoulos MA, Alexanian R, Gika D et al :¨Treatment of Waldenstrom’s macroglobuline-表２ 治療効果症例１ 症例２ 症例３ 症例４治療の内容 R R R＋2CdA R＋2CdA治療効果M蛋白減少の程度からみた治療効果 PR MR MR PD貧血の改善 あり あり あり なしその他の効果 手のこわばりが軽快末梢血中の腫瘍細胞が消失以後の治療 反復投与 経過観察 経過観察 MP療法を追加R, rituximab ;２CdA, cladribine ; PR, partial response ; MR, minor response ; PD, progressive diseaseVOL.１４ NO.１ MARCH ２００９ 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討15ｅｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２００９／１本文：原著・症例・臨床経験 原著：尾崎　敬治＿責了Ｐ１２‐１６ 2009年 5月25日 18時24分13秒 17mia with rituximab : prognostic factors for re-sponse and progression. Leuk Lymphoma４５：２０５７－２０６１，２００４６）Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Zervas Cet al : Predictive factors for response to rituxi-¨mab in Waldenstrom’s macroglobulinemia. ClinLymphoma ５：２７０－２７２，２００５７）Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis¨MC et al : Primary treatment of Waldenstrom’smacroglobulinemia with dexamethasone, rituxi-mab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol２５：３３４４－３３４９，２００７８）Treon SP, Hunter Z, Branagan AR : CHOP plus¨rituximab therapy in Waldenstrom’s macroglobu-linemia. Clin Lymphoma ５：２７３－２７７，２００５´９）Anagnostopoulos A, Hari PN, Perez WS et al :Autologous or allogeneic stem cell transplanta-¨tion in patients with Waldenstrom’s macroglobu-linemia. Biol Blood Marrow Transplant １２：８４５－８５４，２００６１０）Treon SP, Gertz MA, Dimopoulos M et al :Update on treatment recommendations fromthe Third international Workshop on Walden-¨strom’s macroglobulinemia. Blood １０７：３４４２－３４４６，２００６¨Therapeutic efficacy of rituximab in patients with Waldenstrom's macroglobulinemia:A single institution experience of four casesKeiji OZAKI１）, Tomoko HARA１）, Eri KONDO１）, Osamu FUJINO２）, Tetsuya GOTO１）１）Division of hematology, Tokushima Red Cross Hospital２）Fujino Naika Clinic¨We report clinical experience of rituximab for four cases of previously untreated Waldenstrom’ s macroglobu-linemia（WM）. All cases were diagnosed by the presence of monoclonal IgM in the serum and bone marrowinfiltration of lymphoplasmacytoid cells. Rituximab were administered at standard dose（３７５mg/m２） once aweek for ４weeks in two cases, in combination with cladribine in two cases. Clinical response was as follows :partial response defined as a ５０％ reduction of serum monoclonal protein was achieved in one patient, minorresponse（２５％ but less than５０％ reduction）in two patients, progressive disease（２５％ increase）in one patient.Although these patients were not treated in prospective study, it is suggested that rituximab is an activeagent for the treatment of WM. However the time to progression was relatively short, monoclonal IgM wasrestored to previous level for almost eight months. Further investigation about combination with chemothera-peutic agents and optimal maintenance is required.¨Key words : Waldenstrom’ s macroglobulinemia, rituximab, anti-CD２０monoclonal antibodyTokushima Red Cross Hospital Medical Journal１４:１２－１６，２００９16 原発性マクログロブリン血症に対する rituximab の治療効果：当科４例での検討Tokushima Red Cross Hospital Medical Journalｅｒｖｅｒ／ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ　２００９／１本文：原著・症例・臨床経験 原著：尾崎　敬治＿責了Ｐ１２‐１６ 2009年 5月25日 18時24分13秒 18

Therapeutic efficacy of rituximab in patients with Waldenstr¨om's macroglobulinemia:A single institution experience of four cases

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原発性マクログロブリン血症に対するrituximabの治療効果：当科4例での検討

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