第2世代チロシンキナーゼ阻害薬であるdasatinib は，imatinib 抵抗性の慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対して高い有効性が示されている．我々はdasatinib 投与中に下部消化管出血をきたした症例を経験した．症例は59歳女性，imatinib 併用化学療法により治療中であったが，地固め療法中に再発し，中枢神経浸潤も併発した．BCR-ABL点突然変異は検出されなかった．Dasatinib 投与を開始し，芽球の減少や造血回復を認めたが，約3ヶ月で腫瘍細胞が増多した．投与160日頃より排便時出血があり，169日目に多量の新鮮下血によりショックを来たした．輸血，支持療法を行い大腸内視鏡検査を施行した．浅いびらんを散見したが，凝血塊の貯留も多い状態であり，後日の再検にても血管性病変や潰瘍などの所見は明らかでなかった．Dasatinibによる出血は進行期の症例や血小板数の少ない時期に多く，ショックを来たす症例もあり注意を要すると考えられた

別宮 浩文

原 朋子

尾崎 敬治

後藤 哲也

石橋 直子

第2世代チロシンキナーゼ阻害薬であるdasatinib は，imatinib 抵抗性の慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対して高い有効性が示されている．我々はdasatinib 投与中に下部消化管出血をきたした症例を経験した．症例は59歳女性，imatinib 併用化学療法により治療中であったが，地固め療法中に再発し，中枢神経浸潤も併発した．BCR-ABL点突然変異は検出されなかった．Dasatinib 投与を開始し，芽球の減少や造血回復を認めたが，約3ヶ月で腫瘍細胞が増多した．投与160日頃より排便時出血があり，169日目に多量の新鮮下血によりショックを来たした．輸血，支持療法を行い大腸内視鏡検査を施行した．浅いびらんを散見したが，凝血塊の貯留も多い状態であり，後日の再検にても血管性病変や潰瘍などの所見は明らかでなかった．Dasatinibによる出血は進行期の症例や血

小板数の少ない時期に多く，ショックを来たす症例もあり注意を要すると考えられた．departmental bulletin pape

尾崎, 敬治

別宮, 浩文

石橋, 直子

原, 朋子

後藤, 哲也

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ

はじめにフィラデルフィア染色体は，成人急性リンパ性白血病に高頻度にみられる細胞遺伝学的異常で，重要な予後不良因子のひとつである．BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤（tyrosine kinase inhibitor : TKI）ima-tinibは慢性骨髄性白血病に対する治療薬として登場したが，フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ph+ALL）に対しても有効で，多くの臨床研究において化学療法との併用により，CR（完全寛解）率の向上や OS（全生存期間・率）の延長を認め，従来の治療法を上回る成績が示された１），２）．さらに第二世代TKIのひとつである dasatinibは imatinibより強い多彩なキナーゼ阻害活性を持ち，imatinib抵抗性の変異にも有効であることなどから，imatinib抵抗性 Ph+ALLに対しても有効性を示した３）．注意すべき副作用として消化器症状，骨髄抑制，胸水等の体液貯留，皮疹などがある４）．我々は imatinib抵抗性 Ph+ALLにおいて dasatinib投与中に重篤な急性の下部消化管出血を来した症例を経験したので報告する．症 例症例は５９歳女性．２００８年６月に発熱，全身倦怠，出血傾向をきたし発症した．骨髄中にmyeloperoxidase（MPO）陰性芽球の著明な増多をみとめた．芽球のMinor bcr／abl mRNAが７．４×１０５／μgRNAで t（９；２２）（q３４；q１１）を含む染色体異常を認め，Ph+ALLと診断した（表１，図１）．JALSG ALL２０２プロトコルに準じた imatinib併用化学療法により治療した．第１寛解（１st CR）に到達し，地固め療法を行いながら造血幹細胞移植を検討した．骨髄におけるminorbcr／abl mRNAは陰性化し，地固め２コース終了時点において分子寛解の状態であった．２００９年３月に出血傾向や発熱が出現．白血球数が１２４，６９０／μlと急増し，髄液浸潤を伴って再発した．Vincristine, pirarubicin（THP）, prednisoloneによる化学療法，methotrexate（MTX）および Ara-Cの髄腔内投与を施行した．BCR-ABL変異は検出されなかった．５月より dasatinib１日７０mgより内服を開始した．１週間後に grade３の皮疹を認め，prednisoloneを投与した．第３９日目の骨髄で白血病細胞は３０．８％まで減少した．造血回復傾向もみられ，全身状態も改善したため，外来で dasatinib症例 Dasatinib 投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の１例尾崎 敬治 別宮 浩文 石橋 直子 原 朋子 後藤 哲也徳島赤十字病院 血液科要 旨第２世代チロシンキナーゼ阻害薬である dasatinibは，imatinib抵抗性の慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病に対して高い有効性が示されている．我々は dasatinib投与中に下部消化管出血をきたした症例を経験した．症例は５９歳女性，imatinib併用化学療法により治療中であったが，地固め療法中に再発し，中枢神経浸潤も併発した．BCR-ABL点突然変異は検出されなかった．Dasatinib投与を開始し，芽球の減少や造血回復を認めたが，約３ヶ月で腫瘍細胞が増多した．投与１６０日頃より排便時出血があり，１６９日目に多量の新鮮下血によりショックを来たした．輸血，支持療法を行い大腸内視鏡検査を施行した．浅いびらんを散見したが，凝血塊の貯留も多い状態であり，後日の再検にても血管性病変や潰瘍などの所見は明らかでなかった．Dasatinibによる出血は進行期の症例や血小板数の少ない時期に多く，ショックを来たす症例もあり注意を要すると考えられた．キーワード：ダサチニブ，フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病，消化管出血64 Dasatinib 投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の１例Tokushima Red Cross Hospital Medical Journal200001500010000500001210864DayWBC（/μl）Hb（g/dl）Dasatinib 100mg 120mgColonoscopyhemorrhagic shocklower intestinal bleeding120 130 140 150 160 170 180 190 200 210151050Platelet（×104/μl）vindesine 3mg ivblast（/μl）を１００mgへ増量し継続したが，第２寛解（２nd CR）にはいたらなかった．再度の芽球増多のため第１２６日に再入院した．Vindesine３mgを併用することで一時的な効果を認めた．第１５３日より dasatinibを１２０mgへ増量した（図２）．第１６０日ごろより排便時に少量の出血がみられ，第１６９日にトイレにて突然多量の新鮮血下血を来たし，ショックとなった．赤血球輸血，補液による支持療法を行った後，緊急大腸内視鏡検査を施行した．結腸粘膜に数ミリ大の浅いびらんを散見したが，血液貯留，凝血塊の多い状態での観察であった．後日，前処置を行い回腸末端部も含め全大腸内視鏡検査を施行したが，潰瘍性病変や血管性病変はなく，小型の点状発赤を認めたのみであった（図３）．Dasatinib内服は中止した．大量の新鮮下血が再度出現することはなかった．腫瘍をコントロールすることが難しい治療抵抗性状態となっており，以後は化学療法も含めて緩和的な方針で治療を行った．考 察Imatinib併用化学療法は Ph+ALLに対し優れた治療効果をもたらしたが，imatinibに耐性を示す症例も存在し，新規 TKIによる治療が待たれていた．Ima-tinib抵抗性の機序として BCR-ABLキナーゼドメイン点突然変異や BCR-ABL遺伝子増幅，P糖蛋白異常などが考えられている３）が，本例では BCR-ABL点突然表１ 初発時の臨床検査所見Hb ９．８ g/dl TP ６．６ g／dlRBC ３３０×１０４ ／μl ALB ３．４ g／dlHt ２９．２％ BUN １５mg／dlWBC ３４１０ ／μl Cr ０．９９mg／dlblast ８％ UA ４．５mg／dlstab １５％ Na １４０mEq／Lseg ２０％ K ３．７mEq／Leosino ０％ Cl １０１mEq／Lbaso ０％ CRP １８．６９mg／dlmono ０％ ATLA －lymph ５５％Plt ３．８×１０４ ／μl Bone marrowblast :PT １０５％ MPO negativeAPTT ２３．４ sec CD３４，５６，１０，１９Fbg ５２３mg／dl positiveFDP ＞６０ μg／mlkaryotype :T-bil. １．６mg／dl ５４，XX，+X，+２，+５，+５，GOT ６５ IU／L +８，t（９；２２）（q３４；q１１．２），GPT ５６ IU／L +１０，+１９，+der（２２）t（９；２２）LDH １３９５ IU／L ［２］／４６，XX［１８］ALP ９８８ IU／Lγ-GTP ４８２ IU／L minor bcr／abl mRNA７．４×１０５／μg RNA図１ 初発時の骨髄所見著明な芽球増多を認めた．核小体や空胞がみられ，MPO陰性（右下）であった．図２ 臨床経過dasatinib 内服に vindesine を追加することにより一時的な効果をみとめたが，再燃を繰り返し経過した．Day１６９に多量の新鮮下血を来した．VOL.１６ NO.１ MARCH ２０１１ Dasatinib 投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の１例65変異は認めなかった．Imatinibと異なり dasatinibには髄液への移行がみられ５），髄液浸潤に対して有効であると考えられた．本例の治療を開始した時点では dasa-tinibと化学療法の併用による治療成績のまとまった報告はなく，vindesineを用いたが，現在では dasatinibと hyper-CVAD療法の併用が有望と考えられている６）．Dasatinib使用症例が増えるにつれて，出血との関連が報告されている．Quintás-Cardamaらは慢性骨髄性白血病１３８例に dasatinibを投与し２３％の患者にgrade３以上の出血を認め，多くは消化管出血であったと報告している７）．投与開始後数週から３ヶ月に多く，１４０mg以上の投与例，１日１回投与よりも１日２回投与の例に多く，加速期や急性転化期，血小板数が少ない症例で顕著であったと報告している７）．大腸内視鏡検査では炎症所見を認めた例もあるが，正常内視鏡像であった症例もみられている．本例が大量下血を来した時は血小板輸血の必要な状態であったが，内視鏡ではわずかなびらんや発赤を認めるのみであった．Dasatinib中止後には再燃を認めておらず，dasatinibに消化管粘膜障害作用がある可能性も考えられる７）．本例は再発・治療抵抗性の Ph+ALL症例で全身状態も不良な状況であったが，急性の大量出血でショックを来した．Dasatinib投与中に注意すべき合併症のひとつと考えられた．文 献１）薄井紀子：成人急性リンパ性白血病に対する化学療法の現況．臨血 ５１：１５４９－１５５７，２０１０２）Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I et al : Highcomplete remission rate and promising outcomeby combination of imatinib and chemotherapyfor newly diagnosed BCR-ABL-positive acutelymphoblastic leukemia : A phase II study bythe Japan Adult Leukemia Study Group. J ClinOncol ２４：４６０－４６６，２００６３）Ottmann O, Dombret H, Martinelli G et al :Dasatinib induces rapid hematologic and cyto-genetic responses in adult patients with Phila-delphia chromosome-positive acute lymphoblasticleukemia with resistance or intolerance to ima-tinib : interim results of a phase２ study. Blood１１０：２３０９－２３１５，２００７４）Sakamaki H, Ishizawa K, Taniwaki M et al :Phase１／２ clinical study of dasatinib in Japanesepatients with chronic myeloid leuke-mia or Phila-delphia chromosome-positive acute lymphoblasticleukemia. Int J Hematol ８９：３３２－３４１，２００９５）Porkka K, Koskenvesa P, Lundán T et al :Dasatinib crosses the blood-brain barrier andis an efficient therapy for central nervous sys-tem Philadelphia chromosome-positive leukemia.Blood １１２：１００５－１０１２，２００８６）Ravandi F, O’Brien S, Thomas D et al : Firstreport of phase２ study of dasatinib with hyper-CVAD for the frontline treatment of patientswith Philadelphia chromosome-positive（Ph+）acute lymphoblastic leukemia. Blood １１６：２０７０－２０７７，２０１０７）Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Ravandi Fet al : Bleeding diathesis in patients with chron-ic myelogenous leukemia receiving dasatinibther-apy. Cancer １１５：２４８２－２４９０，２００９図３ 大腸内視鏡所見上段 a, b，緊急検査時の内視鏡像．浅いびらんの散在をみとめた．下段 c, d，前処置後の再検時内視鏡像．横行結腸や下行結腸等に小型の点状の発赤をみとめた．66 Dasatinib 投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の１例Tokushima Red Cross Hospital Medical JournalLower gastrointestinal bleeding in a patient with Philadelphiachromosome-positive acute lymphoblastic leukemia receiving dasatinibKeiji OZAKI, Hirofumi BEKKU, Naoko ISHIBASHI, Tomoko HARA, Tetsuya GOTODivision of hematology, Tokushima Red Cross HospitalThe second-generation tyrosine kinase inhibitor, dasatinib induces responses in patients with imatinibresistant chronic myelogenous leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia（Ph+ALL）. We report a case of Ph+ALL complicated with lower gastrointestinal bleeding during administra-tion of dasatinib. The case was a ５９-year-old woman with Ph+ALL treated with chemotherapy by addition ofimatinib. She relapsed during consolidation chemotherapy with imatinib. CNS involvement was also detected.A BCR-ABL kinase point mutation was not observed. Treatment with dasatinib was started and a hematologicresponse with improvement of CNS leukemia was observed. However, remission was not achieved, the leuke-mic cell count increased gradually３months later. A small amount of bloody stool was observed１６０days aftertherapy, and hemorrhagic shock with fresh lower gastrointestinal bleeding developed on the１６９th day. Dasatinibwas discontinued. Emergency colonoscopy under supportive therapy with red blood cell transfusion revealedsmall erosive lesions of the mucosa, but no remarkable bleeding site was detected even at the second-lookexamination. Bleeding episodes have been reported to occur during dasatinib therapy, particularly in patientswith low platelet counts or those who are in an aggressive state. Careful attention to bleeding diathesis isrequired during dasatinib therapy.Key words : dasatinib, Philadelphia chromosome-positive, acute lymphoblastic leukemiaTokushima Red Cross Hospital Medical Journal１６:６４－６７，２０１１VOL.１６ NO.１ MARCH ２０１１ Dasatinib 投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の１例67

Lower gastrointestinal bleeding in a patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia receiving dasatinib

https://redcross.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=2951&item_no=1&attribute_id=22&file_no=1

Dasatinib投与中に下部消化管出血を来したフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の1例

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Japanese Red Cross Repository / 赤十字リポジトリ