Faas, Maria Margaretha

Dutch

ARTS repository - University of Groningen

   University of GroningenThe low dose endotoxin-infused pregnent rat; aspects of the pathogenesis of a pre-eclampsia-like disease.Faas, Maria MargarethaIMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite fromit. Please check the document version below.Document VersionPublisher's PDF, also known as Version of recordPublication date:1995Link to publication in University of Groningen/UMCG research databaseCitation for published version (APA):Faas, M. M. (1995). The low dose endotoxin-infused pregnent rat; aspects of the pathogenesis of a pre-eclampsia-like disease. s.n.CopyrightOther than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of theauthor(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).The publication may also be distributed here under the terms of Article 25fa of the Dutch Copyright Act, indicated by the “Taverne” license.More information can be found on the University of Groningen website: https://www.rug.nl/library/open-access/self-archiving-pure/taverne-amendment.Take-down policyIf you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediatelyand investigate your claim.Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons thenumber of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.Download date: 08-06-2022SAMENVATTINGIn dit proefschrift wordt een nieuw diermodel voor de zwangerschaps-ziektepre-eclampsie (PE) beschreven. Zwangere ratten ontwikkelen een PE-achtig syndroomIvanneer ze op dag 14 van de zwangerschap met een lage dosis endotoxine, in ditonderzoek: 1.0 pglkg lichaamsgewicht, geinfundeerd worden. Deze behandelinginduceeft zowel klinische symptomen van PE zoals hypertensie en proteihurie, alshistopathologische verschijnselen zoals gegeneraliseerde intravasale stolling (DIC). Dedosis endotoxine die in dit proefschrift gebruikt wordt induceert geen van dezesymptomen in niet-zwangere (wclische) ratten: geconcludeerd wordt dat de respons vande zwangere rat op endotoxine, door ons experimentele pre-eclampsie @-PE) genoemd,specifiek is voor de nvangerschap.In deel I van dit proefschrift worden de pathofysiologische karakteristieken van E-PE,in het bijzonder die van de nieren, gepresenteerd. In Hoofdstuk 2 wordt het model voorPE beschreven: in Hoofdstuk 3 aspecten van de endotoxine-geinduceerdeontstekingsreactie zoals die tot uiting komt in de renale glomeruli; in Hoofdstuk 4wordt het effect van lage doses aspirine op het verloop van E-PE en op de daarmeegeassocieerde glomerulaire ontstekingsreactie beschreven en in Hoofdstuk 5 het effectvan de zuurstof radicaal scavenger superoxide dismutase (SOD) hierop. Tenslotteworden in het laatste Hoofdstuk van deel I, Hoofdstuk 6, de veranderingen in deglomerulaire filtratie snelheid (GFR) tijdens de zwangerschap en tijdens E-PEbehandeld.In deel II. Hoofdstukken 7. 8 en 9, rvordt onderzoek naar de toegenomen gevoeligheidvoor endotoxine tijdens de zwangerschap beschreven. Hierbij werd de activiteit vanglomerulair adenosine diphosphatase (ADP-ase) als parameter gebruikt, endotoxineverlaagt namelijk de activiteit van dit ecto-en rym en doet dit sterker in zwangere rattendan in ryclische ratten. Tevens wordt in dit deel van het proefschrift de regulatie vanglomerulair ADP-ase door met voortplanting geassocieerde hormonen beschreven. Dit1 6 lSamenvattingglomemlaire ecto-enz),rn is van belang in verband met zijn anti-inflammatoire n anti-thrombotische werking in de raftenier.Niet alleen werden in ratten met E-PE de klinische en immunohistologische nhistochemische verschijnselen van humane PE waargenomen, tevens bleek er in dierenmet E-PE een karakteristieke ontstekingsreactie n the glomeruli van de nieren op tetseden (Hoofdstuk 3), waarvan het persisterende patroon en de verhoogde activiteit vande infiltrerende cellen belangrijke kenmerken zijn. Direct na het begin van het infuus iser een influx van neutrofielen @MN), gevolgd door een influx van monocyten (MCI).De PMN influx vertoonde een maximale waarde 4 uur na de start van het infuus; hetaantal PMN bleef licht verhoogd tot aan het eind van de zwangerschap. De MO influxsteeg continu en was matmaal aan het eind van de zwangerschap, d.w.z. 7 dagen later.Bij met endotoxine behandelde ratten bleek een hoger percentage geinfiltreerde PMNgeactiveerd te zijn, weerspiegeld oor hun potentie tot O2lproduktie, vergeleken metniet behandelde dieren. Ook cyclische ratten reageerden op endotoxine behandeling metinllux van ontstekingscellen i  de glomeruli. Deze influx was echter veel zwakker envan voorbij gaande aard.Na endotoxine behandeling kwamen in de glomeruli en op de celmembraan vangeinfiltreerde ontstekingscellen adhesie-moleculen tot expressie; de expressie in deglomemli van de adhesie-moleculen ICAM-I and VCAM-I, en de expressie van hunrespectievelijke liganden op de leucoq'ten, LFA-I en WA-4, kwamen overeen met dekinetiek van ontstekingscel-influx, d.w.z. in zwangere endotoxine-behandelde rattenkwamen de adhesie-moleculen langduriger tot expressie dan in ryclische endotoxine-behandelde ratten.Blootstelling van glomeruli aan geactiveerde (d.w.z. potentieel O2--producerende)ontstekingscellen leidt veelal tot beschadiging van de glomerulaire capillairwand. Eenvan de gevolgen van lokale O2--produktie is inactivatie van het glomerulaire ADP-ase.In dit opzicht blijkt de zwangere rat veel gevoeliger te zljn voor 02- dan de cyclischerat (Hoofdstuk 5 en Hoofdstukken 2 en l. In de zwangere rat leidde endotoxinebehandeling tevens tot albuminurie die de gehele zwangerschap voortduurde (Hoofdstuk2). Vermoedelijk wordt deze albuminurie veroorzaakt door verhoogde permeabiliteitt62Samenvattingvan de glomeruli die het gevolg is van de endotoxine-geinduceerde glomerulaireontstekingsreactte (Hoofdstuk 3), en niet door een verhoging van glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), want er bleek bij deze dieren geen verhoogde GFR aantoonbaar te z1jn.Voorts bleek zwangerschap als zodanig bij de rat geen verhoogde GFR te induceren(Hoofdstuk 6).Behandeling van ratten met E-PE met aspirine, een anti-inllammatoire sto{ leidde toteen significante onderdrukking van intra-glomerulaire ontstekingsreactie; m.n. deinllux van MA, de influx van LFA-I- en VlA-4-positieve cellen en de expressie vanICAM-I and VCAM-I waren verlaagd. Tevens nam de albuminurie af en was er eentoename in glomerulaire ADP-ase activiteit (Hoofdstuk 4).Het onderzoek leverde ook sterke aanwijzingen op dat zowel de albuminurie als deverlaagde glomerulaire ADP-ase activiteit bij E-PE veroorzaakt wordt door lokaleproduktie van zuurstof radicalen (Hoofdstuk 5). Wanneer namelijk in de eerste uren nainfusie van endotoxine de ratten behandeld werden met de zuurstof radicaal scavengerSOD, traden zowel de albuminurie als de verlaging van glomerulaire ADP-ase activiteitniet op. Echter, in SOD behandelde dieren was ook de inllux van MO in de glomeruliafgenomen (Hoofdstuk 5). Kennelijk remt SOD de MZ influx en leidt dit totverminderde ernst van E-PE. Samenvattend kan gesteld worden dat de experimentendie beschreven zijn in de Hoofdshrkken 4 en 5 erop duiden dat zowel de 02-producerende PMN als de MA een rol spelen in de pathogenese van albuminurie en inde verlaging van de glomerulaire ADP-ase activiteit in E-PE.De toestand van zwangerschap bleek verhoogde gevoeligheid van ADP-ase voorendotoxine te veroorzaken; zelfs ratten met ontwikkelde deciduale cellen in de uterus enmet verhoogde plasma progesteron spiegels vertonen geen verhoogde gevoeligheid voorendotoxine (Hoofdstuk 8). Omdat deciduale cellen deel uitmaken van het maternaledeel van de placenta, suggereren deze experimenten dat er alleen in aanwezigheid vaneen conceptus factoren circuleren die leiden tot verhoogde gevoeligheid voor endotoxine(Hoofdstukken 7 en 8) en O2-(Hoofdstuk 5). Daarnaast heeft oestradiol effect op deactiviteit van het glomerulaire ADP-ase en daarmee op de regulatie van hetintra-glomerulaire anti-thrombotische milieu. Dit bleek uit proeven met163Samenvattinggeovariectomeerde ratten: na ovariectomie was de glomerulaire ADP-ase activiteitverlaagd, maar deze afname kon worden voorkomen door de dieren met oestradiol tebehandelen (Hoofdstuk 9). De proeven wijzen er op dat oestradiol een rol speelt in dehandhaving van glomerulair ADP-ase en daarmee van het intra-glomerulaire anti-thrombotische micro-milieu, in de normale toestand, terwijl een of meer factoren,geproduceerd door de conceptus, een rol spelen in de gevoeligheid van het ecto-enzymvoor endotoxine en O2-.Dit onderzoek laat overeenkomsten in pathoSsiologische verschijrungwormen zientussen PE bij de mens en experimentele PE bij de rat. Over de pathogenese van humanePE is relatief weinig bekend, terwijl men over de etiologie van humane PE geheel in hetduister tast. Als er pathogenetische overeenkomsten zijn tussen de patholsiologischeverschijnselen bij experimentele PE en humane PE zou dit kunnen betekenen dat, ookin het geval van humane PE een zwangerschaps-specifieke ontstekingsreactie tengrondslag ligt aan de pathogenese van de ziekte. De parallellen tussen humane en E-PEbetreffen niet alleen de klinische en immunohistologische verschijnselen (hlpertensie,albuminurie and deposities van fibrine in de glomeruli en in andere microvasculairevaatbedden, zoals in die van lever en placenta), tevens blijken beide ziektebeeldengunstig te reageren op aspirine.Humane PE wordt vaak gezien als een ziekte die in laatste instantie het gevolg is vaneen niet goed verlopende trophoblast invasie. Trophoblast invasie vindt vroeg in dezwangerschap plaats en betreft voornamelijk de spiraalarterien. De hier beschrevenexperimenten laten echter zien dat een PE-achtig syndroom ook kan worden opgewektin een relatief laat stadium van de zwangerschap, dat wil zeggen nadat de trophoblastinvasie heeft plaats gevonden en dan ook nog in een diersoort die geen spiraalarteri€nbezit. Blijkbaar is het induceren van een milde ontstekingsreactie d.m.v. een lage dosisendotoxine voldoende om in de rat een syndroom op te wekken dat sterkeovereenkomsten vertoont met de humane PE.De resultaten van dit proefschrift roepen devraag op of bij humane PE aan de klinischeen histopathologische verschijnselen eveneens een persisterende, zwangerschaps-specifieke ontstekingsreactie ten grondslag kan liggen.

The low dose endotoxin-infused pregnent rat; aspects of the pathogenesis of a pre-eclampsia-like disease.

https://pure.rug.nl/ws/files/14514258/Faas.PDF

The low dose endotoxin-infused pregnent rat; aspects of the pathogenesis of a pre-eclampsia-like disease.

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

ARTS repository - University of Groningen